包含类紫杉醇抗肿瘤剂的稳定注射药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于向人给药的可注射的药物组合物，其包括：（ａ）抗肿瘤化合物、（ｂ）增溶／分散剂、和（ｃ）稳定量的抗氧剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
包含类紫杉醇抗肿瘤剂的稳定注射药物组合物的制作方法
技术介绍
1、专利
本专利技术概括地涉及癌症治疗领域。更具体而言，本专利技术涉及具有更高稳定性并可注射的抗肿瘤药物组合物。2、相关技术描述已公开了各种方法来稳定包含类紫杉醇(taxoid)抗肿瘤剂的可注射的药物组合物。在Bristol-Myers Squibb Company的第5,504,102号美国专利中公开的方法涉及Cremophor EL(BASF提供的市售聚氧乙烯化蓖麻油)的处理，其用于可注射的紫杉醇(一种抗肿瘤化合物)药物组合物中。该专利公开了用氧化铝或者足够的酸处理Cremophor EL，以减少羧酸根阴离子的浓度。根据该专利，羧酸根阴离子源自于CremophorEL的制备，并催化紫杉醇的分解。虽然与不使用酸稳定剂来制造可注射的药物组合物相比，无机酸处理以及进一步加工Cremophor EL在短期储存条件(例如50℃下约2个月)下产生显著更好的稳定性，但长期稳定性研究(如40℃/75％相对湿度下6个月)表明紫杉醇仍易于分解。另外，无机酸处理方法必须小心控制，以使制剂的pH值在制造期间以及在最终剂型中都不会达到紫杉醇由于酸催化水解机理而分解的水平。防止紫杉醇分解的第二个方法公开于NaPro BioTheraputics Inc.的第5,733,888号美国专利中。根据该方法，将最终制剂的pH值维持在或者低于7，由此可控制紫杉醇的分解。制剂的pH可通过用酸处理CremophorEL来控制。该专利公开到，粉末形式的酸要优于包含水的酸。水是最希望避免的，这是因为在存在酸时，即使在中等酸性pH水平，水为酸催化水解紫杉醇提供了载体及试剂。另外，该类型的Cremophor EL处理技术必须小心控制，以防止pH的偏差，该偏差有可能导致类紫杉醇化合物的水解。类紫杉醇化合物的其他药物制剂存在长期储存的问题。转让给Rhone-Poulenc Rorer的几件美国专利(第5,403,858号美国专利、第5,438,072号美国专利、第5,670,536号美国专利、第5,698,582号美国专利、第5,714,512号美国专利)描述了由溶解于表面活性剂中的紫杉烷化合物组成的制剂，所述表面活性剂选自于以下组中聚山梨醇酯(polysorbate)、聚氧乙烯二醇、或者氢化蓖麻油，而且基本上不含乙醇。虽然乙醇含量的降低具有治疗优点，但这些制剂的稳定性仍值得怀疑。这可由这些产品在冷冻条件下直接储存来证实。长期储存寿命缩短导致制造成本增加，这是因为大量消耗原料，而且产生较次质量的产品，这些都使患者的治疗成本增加。因此，需要稳定方法来防止类紫杉醇抗肿瘤化合物在可注射的药物组合物中的分解，而不取决于注射溶剂体系。专利技术简述根据本专利技术，提供一种用于向人给药的可注射的药物组合物，其包括(a)抗肿瘤化合物、(b)增溶/分散剂、和(c)稳定量的抗氧剂。本专利技术药物组合物的制造技术是简单的，而且可使用常规的制造设备。本专利技术的组合物在长期储存期间是稳定的。附图简要描述以下将参考附图进一步说明本专利技术，在附图中附图说明图1显示了在40℃/75％相对湿度的条件下储存6个月后Taxol和本专利技术之经抗氧剂稳定的制剂的相对杂质浓度。这些曲线的斜率代表两种制剂的分解速率。专利技术的详细描述本专利技术的可注射药物制剂包括抗肿瘤化合物、分散/增溶剂、以及稳定量的抗氧剂。在此所用术语“抗肿瘤化合物”是指类紫杉醇化合物以及结构上类似于类紫杉醇族的那些化合物。结构上类似的化合物是共同具有以下结构的那些化合物 其中 1—6个碳原子的烷基或苯基 R3＝1—6个碳原子的烷基或苯基；R4＝1—6个碳原子的烷基或苯基。抗肿瘤化合物的例子在此包括紫杉醇和docetaxel。根据本专利技术优选的药物是紫杉醇。在此所用术语“分散/增溶剂”是指那些能够在醇或水性介质中分散或者增溶抗肿瘤化合物的化合物。分散/增溶剂能够以此方式发生作用，这是因为在分散/增溶剂中存在疏水性和亲水性基团。具体而言，疏水性基团与疏水性的抗肿瘤化合物相互作用，而亲水性基团与水相互作用。该种行为使得能够增加抗肿瘤化合物在含水体系中的溶解度。合适的分散/增溶剂的例子包括聚氧乙烯化蓖麻油、以及聚氧乙烯脱水山梨醇酯。在此所用术语“聚氧乙烯化蓖麻油”是指那些能够增溶并分散抗肿瘤化合物的蓖麻油产品。聚氧乙烯化蓖麻油是通过缩合蓖麻油和环氧乙烷来制造的。优选的市售聚氧乙烯化蓖麻油产品的例子是商品名为Cremophor EL和Cremaphor EL-P的市售产品。这些产品可容易地从德国的BASF公司得到。Cremophor EL可通过第3,070,499号美国专利中所公开的方法来制备，该专利的内容在此并入作为参考。典型地，根据本专利技术的聚氧乙烯化蓖麻油为含有乙醇的50％(V/V)溶液。在此所用术语“聚氧乙烯脱水山梨醇酯”是指已与环氧乙烷共聚的山梨醇及其脱水物的酯。常用的市售聚氧乙烯脱水山梨醇酯可按以下商品名得到Polysorbate20 NF、Polysorbate40 NF、Polysorbate60 NF、以及Polysorbate80 NF。这些产品可容易地由ICI Americas(Wilmington，Delaware)购得。典型地，根据本专利技术，聚氧乙烯脱水山梨醇酯以包含抗肿瘤化合物的净溶液形式使用。最优选的增溶/分散剂是聚氧乙烯化蓖麻油。在此所用术语“抗氧剂”是指那些比本专利技术的抗肿瘤化合物更易于氧化的化合物。如果不使用抗氧剂，在增溶/分散剂中存在的氧化剂(如残留的聚合反应引发剂、残留的环氧乙烷、金属离子等)会与抗肿瘤化合物反应，使抗肿瘤化合物发生分解，其结果是最终可注射制剂的长期稳定性丢失。在增溶/分散剂中添加抗氧剂抑制抗肿瘤剂的分解，这是因为抗氧剂减少了在这些增溶/分散剂中或者任何在制造过程中产生的含有增溶/分散剂的残留原料中存在的氧化剂。抗氧剂可以水溶液或者以固体的形式添加在增溶/分散剂中，这取决于抗氧剂的溶解度。稳定量的抗氧剂是任何可减少药物组合物中至少一种杂质的量、优选所有杂质的量。令人希望的是，杂质的量被减少至少10％，优选减少至少20—30％，并最优选减少至少50％。优选水溶性抗氧剂，以2.0—67.0％(w/w)水溶液的形式添加在增溶/分散剂中，使最终制剂的浓度为0.01—1.0％(w/w)。水溶性抗氧剂为偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、葡萄糖、酚以及苯硫酚。优选的抗氧剂是偏亚硫酸氢钠的水溶液。本专利技术的药物组合物可使用常规的制药投料罐、过滤器、存储容器、以及管形瓶来制备。具体而言，在投料罐中制备1∶1比例的增溶剂和脱水醇。在侧向混合器中制备偏亚硫酸氢钠或者其他可溶性抗氧剂的溶液，添加在包含脱水醇和增溶剂的投料罐中，并混合。然后将抗肿瘤化合物添加在投料罐中，并与上述成分混合，所得溶液由0.22μm无菌过滤器过滤至无菌存储容器中。接着，将无菌溶液无菌填充入无菌管形瓶中。典型地，根据本专利技术的抗肿瘤化合物以最终可注射的溶液形式提供，其浓度范围是约6—40mg/ml。最优选的浓度是约6mg/ml的紫杉醇。典型地，根据本专利技术的增溶/分散剂以约40—100％(V/V)的浓度提供，其为在脱水醇中的均匀溶液形式。最优选的浓度是约40—70％(V/V)，为在脱水醇中的均匀溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于向人给药的可注射的药物组合物，其包括以下成分的溶液：（ａ）抗肿瘤化合物，（ｂ）增溶／分散剂，和（ｃ）其量足以稳定抗肿瘤化合物的抗氧剂。

【技术特征摘要】
US 1998-12-2 09/203,3501.一种用于向人给药的可注射的药物组合物，其包括以下成分的溶液(a)抗肿瘤化合物，(b)增溶/分散剂，和(c)其量足以稳定抗肿瘤化合物的抗氧剂。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤化合物包括类紫杉醇(紫杉烷)族中的任一化合物。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤化合物包括紫杉醇、docetaxel、或者它们的衍生物或类似物。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤化合物的浓度为约6—40mg/ml。5.如权利要求1所述的药物组合物，其包括6—9mg/ml的紫杉醇或者40—60mg/ml的docetaxel。6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶/分散剂是任何具有疏水性及亲水性基团的化合物，所述疏水性基团与抗肿瘤化合物相互作用，而亲水性基团与水相互作用。7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶/分散剂包括聚氧乙烯化蓖麻油或聚氧乙烯脱水山梨醇酯。8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶/分散剂包括含有乙醇的45—50％溶液。9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶/分散剂包括一种或更多种氧化剂。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述抗氧剂减少在所述增溶/分散剂中或者制造所述增溶/分散剂过程中产生的含有增溶/分散剂的残留原料中存在的至少一种氧化剂的浓度。11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗氧剂是水溶性的。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述水溶性的抗氧剂是偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔特H欧文斯，蒂莫西A厄比，
申请(专利权)人：米兰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]