血管紧张肽转化酶抑制剂和钙通道拮抗剂的定量结合物及其制备方法和在心血管疾病的治疗中的用途技术

本发明专利技术涉及血管紧张肽转化酶抑制剂和钙通道拮抗剂的定量结合物，它包含一定剂量的（ａ）依那普利或其药学上可接受的盐和另一定剂量的（ｂ）尼群地平或其药学上可接受的盐，它以单剂盖伦制剂形式给药。本发明专利技术还涉及制备所述结合物的方法及所述结合物在制造用于治疗心血管系统疾病的药剂中的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及血管紧张肽转化酶抑制剂(ACE抑制剂)-依那普利和钙通道抑制剂(CCI)-尼群地平的定量结合物，包括所述定量结合物的药物组合物的制备方法及其在治疗心血管系统疾病特别是动脉高血压中的用途。本专利技术组合物是以固定量的依那普利和尼群地平的固体单剂形式存在的，因此用其单独给药，一天一次，作用可持续24小时。当本专利技术药剂的活性成分依那普利和尼群地平的量小于各药物单独给药时的常规治疗剂量时，也能对高血压和其他心血管系统疾病起到治疗作用。为了达到同样的治疗效果，与各活性成分分别大剂量给药相比，本专利技术制剂所引起的与剂量有关的副作用较低。本专利技术的药物组合物简化了给药方法且更易为患者接受。国际上对于轻中度高血压(AHT)的初期治疗意见是一致的。对于高血压患者所采取的不可避免的首要步骤是健康食谱措施，如果用这些措施不能使血压值得到适当的控制，就必须开始药物治疗。近几年中，所推荐的作为首选的治疗药物已发生了变化。一开始，是采用噻二嗪类利尿剂，然后加入β受体阻断剂，而现在这种情况已扩展到了其他类药物如ACE抑制剂，CCAs和α1-受体阻断剂。上述所有类药物在控制血压指数方面都有类似的功效，都可作为首选的。目前在AHT的药物治疗中必须作为第一步的是单味物疗法。初期治疗失败时，各种专家委员会研究了几种可能性。令人满意的结果一般是使动脉压指数维持低于140/90mmHg。如果在经历1-3个月时间后这一目标没有达到，则尽管基本上相似，但根据个体的情况应考虑存在不同的可能性。当初期治疗失败后，WHO推荐用属于不同类的另一种药物来代替初始药物。当出现部分应答时，优选以低剂量加入与此不同的第二种药物来代替第一种药物剂量的增加。尽管这些治疗在减少AHT导致的病死率方面有肯定的益处，但不出所料，结果并不总是令人鼓舞的。与动脉压正常的患者相比，这些患者仍有较高的出现心血管并发症的危险。一个因素是由于这种抗高血压的相对失败的治疗在高血压患者的许多方面未能达到最佳控制，结果导致了与抗高血压药剂的高剂量有关的负反应以及由于多次治疗而引起的顺应性的失败。另外，有35-50％的高血压患者不能对初期的单味药治疗产生令人满意的应答(Medical Research Council Working Party.Trial of treatment of mildhypertension:principal results.Br.Med.J.,1985；291:97-104和Moser M.The fifthreport on the Joint National Committee on detection,evaluation,andtreatment of highblood tressure:acritique.Prinmary Cardiol.1993；16:66-73)。这种在AHT的治疗中缺乏高应答的原因之一是部分限制抗高血压作用的反向调节机制在起作用。当任何动脉压调节系统发生变化时，干预所述控制的其他因素会产生补偿应答。每类药物具体按照这些机制之一起作用，因此要采用结合疗法的基本合理条件之一是能同时作用于产生动脉高血压的一个以上的因素。因此抗高血压药剂的定量结合物可实现三层目的由于同时作用于一个以上的调节血压机制，因此效能提高了；由于它们是以低于各成分分别给药时的用量给药的，因此改善了耐受性；以及由于只需要少量摄取而改善了治疗适应性。因此兴趣在于通过寻找ACE抑制剂和CCA在降低血压中的协同作用，减少CCAs所固有的副作用，以及因以单剂药给药而改善治疗适应性，从而开发ACE抑制剂和CCA的结合物。两种活性成分的作用加强的机制是复杂的。CCAs产生激发肾素-血管紧张素系统的负钠平衡，这一作用得到ACE抑制剂的支持。另外，ACE抑制剂的给药使得迷走神经紧张性增加，这将弥补交感神经的激活和由二氢吡啶基的CCAs引起的心动过速。选择依那普利作为本专利技术结合物中的ACE抑制剂是因为它能在所有程度的原发性和肾血管高血压中降低血压，至少它与其他ACE抑制剂和其他类药物如利尿剂，β受体阻断剂，CCAs和α1-受体阻断剂等的抗高血压药一样有效。它的效能和安全性已在大量临床对比试验中得到证明，且它已在许多国家应用了几年。常规用量是5-40mg，一天一次。对于轻度动脉高血压来说，通常初始剂量为10mg，一天一次；对于其他程度的动脉高血压来说，初始用量是20mg，一天一次。一般维持剂量是20mg，一天一次，根据不同患者的个体需要，最高可增加到40mg一天一次。在对单味药疗法通常不产生应答的患者中，为了提供更多的应答可加入不同类的另一种药物。ACE抑制剂还可提高充血性心力衰竭患者的存活率，并可防止或延迟有症状或无症状的左心室机能障碍患者的左心室扩张和心力衰竭。与充血性心力衰竭患者用依那普利进行急性和长期治疗有关的血流动力学变化包括全身血管阻力下降(从20％到45％)，平均动脉压下降(7％-15％)，肺毛细管压力下降(25％-30％)和心率增加(25％-30％)。轻中度心力衰竭患者经过长期治疗后(一年以上)死亡率和患病率改善了约15％(SOLVD研究，新英格兰医学杂志1987；316:1429-1435)，重度心力衰竭患者改善了约30％(CONSENSUS研究，新英格兰医学杂志1991；325:293-302)。出于这一目的所推荐的依那普利的用量是开始为2.5mg/天，根据临床应答增加到10-20mg/天。糖尿病性肾病是一种以持续蛋白尿，肾小球过滤速度逐渐减慢和动脉压增加为特征的临床综合征。在出现这些变化之前，有一段无症状的可变持续期，期间糖尿病患者显示出持续微白蛋白尿。微白蛋白尿的出现的重要性在于它是糖尿病性肾病临床发展的预兆。对于用硝苯地平控制的正常血压的非胰岛素依赖性或高血压糖尿病患者，加入5mg/天依那普利在48个月内显著减少了微白蛋白尿40％-50％。在5年的追踪监测中，与安慰剂组相比，依那普利更好地稳定了血压正常的非胰岛素依赖性糖尿病患者的微白蛋白尿。选择尼群地平作为本专利技术结合物中的CCA是因为它具有卓越的末梢血管扩张性能，这使得收缩和舒张血压持续降低。在不同的临床试验中已观察到尼群地平降低了中轻度高血压患者的血压且这一作用随着长期给药而持续。在与利尿剂，β-受体阻断剂和其他CCAs的对比试验中，尼群地平显示出类似的控制中轻度动脉高血压的效能。在许多国家这几年中尼群地平已可作为商品购得。对于中轻度动脉高血压患者常用初始剂量是5-20mg一天一次。根据应答的情况，剂量可在5-20mg间调整，一天一次或两次，无论是以单味药治疗还是与利尿剂或β受体阻断剂结合。已研究了几种ACE抑制剂和CCAs的结合物西拉普利和尼群地平(Nakanishi and col.,Curr.Ther.Res.1992；52:514-523)，卡托普利和尼群地平(Gennari and col.,Cardiovasc.Drugs.Ther.1989；3:319-325)，依那普利和费乐地平(Morgan and col.,kidneyintemational 1992；41(增刊36):S78-S81)。在针对ACE抑制剂和CCAs之间的结合物所进行的这些以及其他研本文档来自技高网...

【技术保护点】
血管紧张肽转化酶抑制剂和钙通道拮抗剂的定量结合物，其特征在于所述结合物包含一定剂量的（ａ）依那普利或其药学上可接受的盐和另一定剂量的（ｂ）尼群地平或其药学上可接受的盐，它以单剂盖伦制剂剂型给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P卡诺瓦斯索勒，JA戴尔卡迪罗杜阿特，LM米柴托艾斯库德，
申请(专利权)人：维塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]