新的用作抗糖尿病药的噻唑烷二酮的盐和它的多晶型物以及获得它们的方法技术

本发明专利技术涉及一种新的５－（４－｛２－′（６－甲氧基－嘧啶－４－基）－甲基－氨基－乙氧基｝－苄基）－噻唑烷－２，４－二酮的盐及其多晶型物，所述化合物具有高降血糖活性，因而可能用于治疗和／或预防糖尿病和／或其它糖尿病固有的变化或并发症，如高血糖或高脂血。本发明专利技术还涉及它的制备方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的噻唑烷的盐及其多晶型物，所述化合物具有高降血糖活性，因而可能用于治疗和/或预防糖尿病和/或其它糖尿病固有的变化或并发症，如高血糖或高脂血。本专利技术还涉及一种用于制备该新的噻唑烷二酮的盐及其多晶型物的方法。
技术介绍
西班牙专利申请9902533公开了表现出高降血糖活性并因而可能用于治疗和/或预防糖尿病和/或其它糖尿病固有的变化或并发症，如高血糖或高脂血的噻唑烷二酮化合物。这些化合物中值得关注的是化合物5-(4-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮(下文称为化合物I)，该化合物在该申请中描述为游离碱的形式。游离碱形式的化合物I存在稳定性和溶解度的问题，因而使其不能被适宜地纯化和处理。该文献目录包括通过形成对应的酸，优选马来酸的盐而改进与式I的化合物结构相似的噻唑烷二酮的水溶性和固体形式的稳定性的描述(WO 9405659)。但是，化合物I不与酸如酒石酸或柠檬酸形成盐，而它与盐酸和马来酸的对应的盐不具有理想的水溶性，且在该溶液中稳定性不好。令人惊奇的是，本专利技术的作者发现一种新的式I的化合物的盐，这种盐具有高水溶性(高于1mg/ml)和良好的稳定性。有利地，本专利技术的新盐的目的是使它的纯化不带来吸湿性和形成溶剂化物的问题，这种特征赋予它用于工业制剂和使用的显著优点。新盐还表现出比游离碱更好的口服吸收曲线。专利技术描述本专利技术的目的是5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的钠盐(下文称为钠盐)。本专利技术的目的还是以下所示三种钠盐的多晶型物a)一种钠盐的多晶型物(下文称为多晶型物I)，其特征在于在使用Cu Kα照射时它提供与图4一致的X射线粉末衍射图。该衍射图的多个显著峰的位置如表1所示。多晶型物I提供如下IR光谱在3009、2990、2915和2904nm处提供以下特征性谱带，而在1427、1226、1026、553nm处强度弱(见图1)。表1 b)一种钠盐的多晶型物(下文称为多晶型物II)，其特征在于在使用Cu Kα照射时它提供与图5一致的X射线粉末衍射图。该衍射图的多个显著峰的位置如表2所示。表2 c)一种钠盐的多晶型物(下文称为多晶型物III)，其特征在于在使用Cu Kα照射时它提供与图6一致的X射线粉末衍射图。该衍射图的多个显著峰的位置如表3所示。表3 多晶型物II(见图2)和III(见图3)的IR光谱清楚地表明在1200-1185nm和570-550nm之间的谱带强度的差别(见图10和11)。虽然可以分辩光谱上的小小的差别，但IR技术对于相互区别多晶型物II和III来说不是非常准确的，虽然它确实将这两种多晶型物与多晶型物I区别开。多晶型物I是单斜晶的。其有机阴离子具有一个手性中心，且在多晶物I中存在两个对映异构体。钠阳离子被四个氧原子、两个氮原子和一个属于5个阴离子的1，3-噻唑烷-2，4-二酮片断的硫原子包围。它们中的两个通过氮和一个氧形成四元螯合物。钠的配位多面体是高度扭曲的五角形双锥体。离子在晶体中以与平面平行的层的形式排列(001)。层的中心由被1，3-噻唑烷-2，4-二酮片断包围的钠阳离子组成。阴离子的尾部被移至此中心部分的任一侧(见图8)。本专利技术的目的还是一种用于制备钠盐的方法。所述钠盐可以通过使5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮与碱性的钠离子源(Na+)，如氢氧化钠、醇钠、氢化钠在适宜的溶剂中反应而制备。本专利技术的目的还是一种用于制备多晶型物I的方法。多晶型物I可以通过沉淀或结晶制备。因此，一种制备本专利技术的多晶物I的方法包括a)在有机溶剂或溶剂混合物中，在回流下，制备一种钠盐溶液，并冷却至室温，或b)室温下，在甲醇或乙醇中，制备钠盐的饱和溶液，并冷却至低于室温的温度，或c)在水或甲醇中，制备一种钠盐的溶液，并将其倾入一种非增溶溶液(insolubilising solution)中，或d)使在异丙醇中的5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的溶液与碱性的钠离子源、优选氢氧化钠回流反应，并缓慢冷却至低于室温的温度，然后分离溶剂中的多晶型物。本专利技术的目的还是一种用于制备多晶型物II的方法。多晶型物可以蒸发制备。因此一种用于制备本专利技术的多晶物II的方法包括a)在水或醇中制备钠盐的溶液，并通过在大气压和室温下蒸发而除去溶剂，或b)在醇中制备制备钠盐的溶液，并通过在低压和30-80℃的温度范围下蒸发而除去溶剂。本专利技术的目的还是一种用于制备多晶型物III的方法。多晶型物可以蒸发水溶液而制备。因此一种用于制备本专利技术的多晶物III的方法包括制备在水中的钠盐溶液，并通过在低压和40-80℃的温度范围下除去溶剂。化合物(I)如西班牙专利申请9902533所述制备，本文引用该文献的内容作为参考。本专利技术的目标化合物提供高血糖和高脂活性。因此本专利技术提供用作治疗有效物质的钠盐和称为多晶型物I、II和III的多晶型物，特别是可用于治疗和/或预防高血糖和/或高脂血和/或用于治疗与胰岛素耐受性有关的并发症，如高血压、高尿酸血和其它心血管、代谢和内分泌疾病。本专利技术的目标化合物可以单独或与一种或多种抗糖尿病药如磺酰脲、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、β-激动剂或胰岛素一起使用。因此，本专利技术另一方面提供钠盐和称为多晶型物I、II和III的多晶型物，所述化合物单独或一种或多种抗糖尿病药一起用于制备治疗和/或预防高血糖和/或高脂血和/或治疗与胰岛素耐受性有关的并发症，如高血压、高尿酸血和其它心血管、代谢和内分泌疾病的药物。本专利技术的目标化合物可以单独施用，优选作为包含至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。根据此，本专利技术提供一种包含钠盐和它的称为多晶型物I、II和III的多晶型物以及治疗有效和适量的至少一种赋形剂的药物组合物。本专利技术提供的组合物可以通过任何适宜的途径施用，但优选口服和肠道外施用。用于肠道外或局部施用的组合物可以是注射溶液、输液、栓剂或透皮系统。用于口服的药物组合物可以是固体，例如通过常规方法和药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊；或者由常规方法和药学上可接受的添加剂制备的液体，例如水溶液或油溶液、糖浆、酏剂、乳液或悬浮剂。片剂和胶囊是优选的给药形式。根据常规制药实践，赋形剂可以包括稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常规助剂。例如，典型的赋形剂包括微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁或月桂基硫酸钠。 附图说明图1表示多晶型物I的IR光谱。y-轴表示透光百分率，而X轴代表以cm-1表示的频率。图2表示多晶型物II的IR光谱。图3表示多晶型物III的IR光谱。图4表示多晶型物I的X射线粉末衍射图。y-轴表示计数，而X轴表示角度2θ图4表示多晶型物II的X射线粉末衍射图。图5表示多晶型物II的X射线粉末衍射图。图6表示多晶型物III的X射线粉末衍射图。图7表示三幅多晶型物I、II和III的各自的X射线粉末衍射图，以便于对其进行比较，其中PI代表多晶型物I、PII代表多晶型物II，而PIII代表多晶型物III。图8表示多晶型物I的基本单元的内容。图本文档来自技高网...

【技术保护点】
５－（４－｛２－［（６－甲氧基－嘧啶－４－基）－甲基－氨基］－乙氧基）－苄基）－噻唑烷－２，４－二酮的钠盐。

【技术特征摘要】
ES 2001-1-31 P2001002731. 5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基)-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的钠盐。2.如权利要求1所要求的化合物的多晶型物，其特征在于它的X射线粉末衍射图如图4所示。3.如权利要求1所要求的化合物的多晶型物，其特征在于它的X射线粉末衍射图如图5所示。4.如权利要求1所要求的化合物的多晶型物，其特征在于它的X射线粉末衍射图如图6所示。5.如权利要求1所要求的化合物的制备方法，其特征在于它包括使5-(4-{2-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮与碱性的钠离子(Na+)源反应。6.如权利要求5所要求的方法，其特征在于该钠离子源为氢氧化钠、醇钠或氢化钠。7.如权利要求2所要求化合物的制备方法，其特征在于它包括a)在有机溶剂或溶剂混合物中，在回流下，制备如权利要求1所要求的化合物的溶液，并冷却至室温，或b)室温下，在甲醇或乙醇中，制备权利要求1所要求的化合物的饱和溶液，并冷却至低于室温的温度，或c)在水或甲醇中，制备权利要求1所要求的化合物的溶液，并将其倾入一种非增溶溶液，或d)使在异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC戴尔卡斯特罗内托，F玛奎拉斯奥伦德里兹，E德雷蒙艾莫特，
申请(专利权)人：维塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]