提供了具有结构式（１）的化合物及其药学上可接受的盐或前药，它可用于治疗代谢性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求于2004年2月18日提交的美国临时申请60/545,850的权益，此申请内容在此引用作为参考。在联邦资助的研究和开发安排下完成的专利技术的权属声明无关于压缩盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序表附录无专利技术背景糖尿病(diabetes mellitus)通常称作糖尿病(diabetes)，指由多种病因引发的一种疾病过程，其特点是称作高血糖的血糖水平升高。可参见如LeRoith，D.等(编)，《糖尿病》(DIABETES MELLITUS)(Lippincott-Raven Publishers，费城，宾西法尼亚州，美国，1996)，和在此列出的所有参考文献。根据美国糖尿病协会的资料，糖尿病患者占世界人口的约6％。增加的早期死亡与未加控制的高血糖相关，这是因为增加了大血管以及微血管疾病的危险，包括肾病、神经病、视网膜病、高血压病、脑血管病和冠心病。因此，葡萄糖体内平衡的控制是治疗糖尿病是一种十分重要的方法。有两种主要类型的糖尿病1型糖尿病(以前称作胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)；和2型糖尿病(以前称作非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。1型糖尿病是胰岛素这一调节葡萄糖利用的激素绝对缺乏的结果。这种胰岛素缺乏的特点一般是胰腺的胰岛内的β-细胞被破坏，通常会导致胰岛素绝对缺乏。1型糖尿病有两种形式免疫介导的糖尿病，是胰腺的β细胞的被细胞介导的自身免疫破坏的结果；特发性糖尿病，指病因未知的疾病类型。2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗力，伴随相对性而不是绝对性胰岛素缺乏。2型糖尿病范围从带有相对胰岛素缺乏的胰岛素抵抗力占优势到带有一定胰岛素抵抗力的胰岛素缺乏占优势。胰岛素抵抗力是胰岛素在很宽的浓度范围内发挥生物作用的能力下降。在耐受胰岛素的个体中，机体分泌异常高数量的胰岛素，以补偿这种缺陷。当胰岛素的量不足以补偿胰岛素抵抗力和充分控制葡萄糖时，形成受损的葡萄糖耐受状态。在相当多的个体中，胰岛素分泌进一步下降，血糖水平上升，导致糖尿病的临床状态。2型糖尿病可能是由于胰岛素在主要对胰岛素敏感的组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中对葡萄糖和脂类代谢的刺激性调节作用的明显耐受性。这种对胰岛素反应的耐受性导致在肌肉中葡萄糖摄入、氧化和储存的胰岛素活化作用不足，以及脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制作用不足。2型糖尿病中，在肥胖和某些不肥胖的病人中游离脂肪酸水平常升高，脂肪氧化增加。动脉粥样硬化的早期发展以及心血管和周围血管疾病比例增加是糖尿病患者的特征，高脂血症是这些疾病的一个重要诱发因子。高脂血症的一般特征是血液中血清脂类异常增加，如上所述，它是形成动脉粥样硬化和心脏疾病的一个重要的危险因素。脂类代谢紊乱的综述，可参见如，Wilson，J.等(编)，《脂类代谢紊乱》(Disorders of Lipid Metabolism)，第23章，《内分泌学》(Textbook of Endocrinology)，第9版，(W.B.Sanders Company，费城，宾西法尼亚州，美国，1998；此文献和在其中列出的所有文献在此引用参考)。血清脂蛋白是循环中脂类的载体。可根据其密度进行分类乳糜微粒；极低密度脂蛋白(VLDL)；中密度脂蛋白(IDL)；低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。高脂血症通常分类为原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症一般是由遗传缺陷引起的，而继发性高脂血症一般是由其他因素引起，如各种疾病状态，药物，和饮食因素。或者，高脂血症是高脂血症的原发性和继发性原因的组合结果。高水平胆固醇与许多病症相关，包括冠状动脉病、心绞痛、颈动脉病、中风、脑动脉硬化和黄色瘤。糖尿病人中经常发生血脂障碍或血浆中不正常的脂蛋白水平，这已证明是糖尿病患者冠状动脉事件以及死亡发生率增加的一个主要因素(参见，如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)51061-1079)。流行病学研究已经肯定这种关联，并显示与非糖尿病人相比，糖尿病人中冠心病的死亡增加数倍(参见，如，Garcia，M.J.等，Diabetes(1974)23105-11(1974)；和Laakso，M.和Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)5(4)294-315)。在糖尿病人中已描述了一些脂蛋白异常(Howard B.等，Artherosclerosis(1978)30153-162)。本领域需要对治疗胰岛素抵抗力、2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症有用的新的化合物和方法。本专利技术通过提供缓解胰岛素抵抗力、2型糖尿病、高脂血症和高尿酸血症的化合物、组合物和方法，实现了这一要求和其他要求。专利技术简述一方面，本专利技术提供了具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐或前药 式中，字母X选自O、S、SO、SO2、CHR和NR，其中R是H、(C1-C8)烷基、CORa、COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自独立选自H和(C1-C8)烷基；字母Y选自CH2ORc、CO2Rc、四唑、CHO、CONRcRm、CH(＝NRc)和CH(＝NORc)，其中Rc选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)环烷基-烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亚烷基-Z，其中Z选自CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd、Re和Rf各自独立选自H、(C1-C8)烷基和苯基，或当Rd、Re和Rf中任选两个连接到同一氮原子时结合形成五-或六-元环；和其中Rm选自H、(C1-C8)烷基、芳基和OH，Rm和Rc任选与它们每个连接的氮原子结合，形成五-或六-元环；R1和R3各自独立选自卤素、羟基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)环烷基-烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)杂烷基、(C2-C5)杂环基、杂取代的(C3-C7)环烷基、杂烷基取代的(C3-C7)环烷基、O(C1-C8)卤代烷基、硝基、氰基、苯基、O-苯基、NRj-苯基、S(O)r-苯基、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk和CONRjRk，其中，苯环可任选取代，Rj、Rk和Rl各自独立选自H和(C1-C8)烷基，包括(C1-C8)卤代烷基，或当Rj、Rk和Rl中任选两个连接到同一氮原子时结合形成五-或六-元环，下标r是0-2的整数；R2选自H和(C1-C8)烷基；Q是CH或N，下标m是0-3的整数；和下标p是0-2的整数。另一方面，本专利技术提供了含有一种或多种上述化合物的药物组合物以及用一种或多种上面提供的化合物治疗各种代谢性疾病和症状的方法。附图简述无。专利技术详述缩写和定义在此使用的缩写是常规的，除非特别规定。除非特别指出，说明书和权利要求书中使用的术语具有下面的含义″烷基″指直链饱和单价烃基或支链饱和单价烃基，前缀标出碳原子数。例如，(C1-C6)烷基意味着包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基等。对在此的各定义(如，烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下结构式的化合物及其所有药学上可接受的盐和前药： ＊＊＊ 式中， Ｘ选自：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＨＲ和ＮＲ，其中Ｒ是Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、ＣＯＲ↑［ａ］、ＣＯＯＲ↑［ａ］和ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立选自Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基； Ｙ选自：ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［ｃ］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｃ］、四唑、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｍ］、ＣＨ（＝ＮＲ↑［ｃ］）和ＣＨ（＝ＮＯＲ↑［ｃ］），其中Ｒ↑［ｃ］选自：Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷基－烷基、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）亚烷基－Ｚ，其中Ｚ选自ＣＯＲ↑［ｄ］、ＣＯＯＲ↑［ｄ］、ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］、ＮＲ↑［ｄ］ＣＯＮＲ↑［ｅ］Ｒ↑［ｆ］、ＮＲ↑［ｄ］ＣＯＲ↑［ｅ］、ＮＲ↑［ｄ］ＣＯＯＲ↑［ｅ］和ＣＯＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］，其中Ｒ↑［ｄ］、Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］各自独立选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基和苯基，或当Ｒ↑［ｄ］、Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］中任选两个连接到同一氮原子时结合形成五－或六－元环；和其中Ｒ↑［ｍ］选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、芳基和ＯＨ，Ｒ↑［ｍ］和Ｒ↑［ｃ］任选与它们每个连接的氮原子结合，形成五－或六－元环； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］各自独立选自：卤素、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环烷基－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）卤代烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）杂烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）杂环基、杂取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、杂烷基取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）卤代烷基、硝基、氰基、苯基、Ｏ－苯基、ＮＲ↑［ｊ］－苯基、Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］－苯基、ＣＯＲ↑［ｊ］、ＣＯＯＲ↑［ｊ］、ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］Ｒ↑［ｊ］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｊ］Ｒ↑［ｋ］、ＮＲ↑［ｊ］ＣＯＮＲ↑［ｋ］Ｒ↑［ｌ］、ＮＲ↑［ｊ］ＣＯＲ↑［ｋ］、ＮＲ↑［ｊ］ＣＯＯＲ↑［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵祖春，陈新，J王，孙红斌，JSC梁，
申请(专利权)人：麦它波莱克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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