【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗2型糖尿病药物“海普诺”(溴代苯酚化合物)“3-溴-4-[2，3- 二溴-4，5- 二羟基苯基]甲基_5-(乙氧基甲基)-1，2_ 二苯酚”的化学全合成方法。
技术介绍
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种慢性的代谢分泌内分泌疾病，据2008 年国际糖尿病联盟(IDF)资料，全世界成年糖尿病患者人数约2. 46亿，其中2型糖尿病 (T2DM)患者占总糖尿病患者90%以上。到2025年，全世界的糖尿病患者人数预计将达到 3. 8亿。目前用于治疗T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α -糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮 类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。因 此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键因素，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)在胰岛 素信号转导中的负调控作用，现已证实它在T2DM的发生、发展过程中起重要作用，可能成 为T2DM的病因新靶点。前期研究表明，来源于红藻的卤代化合物“海普诺”(HPN)不仅具 有新颖的碳骨架，而且能够显著抑制PTPlB酶活性，阻断胰岛素受体与胰岛素受体底物磷 酸化，从而增强胰岛素敏感性，达到控制血糖的目的，实验证明HPN是一种针对病因靶点 PTPlB并能有效防止T2DM的化合物，此外，毒性实验结果也表明HPN属低毒化合物，是一种 高效低毒的抗2型糖尿病药物。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种抗2型糖尿病药物“海普诺”(溴代苯酚化合 物)“3-溴-4- [2，3- 二溴-4，5- 二羟基苯基]甲...
【技术保护点】
一种抗２型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法，其特征在于：所述的化合物合成路线为： ＊＊＊ （ａ）溴素与化合物１摩尔比为１∶１，甲醇，冰水浴；（ｂ）碘甲烷与化合物２摩尔比为１∶１～１∶１．５，碳酸钾，Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺，室温；（ｃ）８０％水合肼，氢氧化钾，二甘醇，１１０～１２０℃；（ｄ）溴素与化合物３摩尔比为２∶１～３∶１，乙酸，６０～７０℃；（ｅ）硼氢化钠与化合物５摩尔比为１∶４～１∶３，甲醇，冰水浴；（ｆ）三氯化铝：化合物４：化合物６摩尔比为１∶１∶１，二氯甲烷，室温；（ｇ）Ｎ－溴代丁二酰亚胺与化合物７摩尔比为１．１∶１，催化剂，四氯化碳，光照；（ｈ）碳酸钾，１，４－二氧六环与水体积比为１∶１，９０～１００℃；（ｉ）三溴化硼与化合物８摩尔比为６∶１～８∶１，二氯甲烷，０℃；（ｊ）９５％的乙醇，８５％磷酸，７０～８０℃。
【技术特征摘要】
一种抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法，其特征在于所述的化合物合成路线为(a)溴素与化合物1摩尔比为1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1∶1.5，碳酸钾，N，N 二甲基甲酰胺，室温；(c)80％水合肼，氢氧化钾，二甘醇，110～120℃；(d)溴素与化合物3摩尔比为2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(e)硼氢化钠与化合物5摩尔比为1∶4～1∶3，甲醇，冰水浴；(f)三氯化铝化合物4化合物6摩尔比为1∶1∶1，二氯甲烷，室温；(g)N 溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为1.1∶1，催化剂，四氯化碳，光照；(h)碳酸钾，1，4 二氧六环与水体积比为1∶1，90～100℃；(i)三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1，二氯甲烷，0℃；(j)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃。F2009100178395C0000011.tif2.按照权利要求1所述化学合成方法，其特征在于所述抑制剂具体制备过程如下，(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1 6 1 7，溴素与香草醛摩尔比为1 1，1 2小时加完，室温下搅拌0.5 1小时，然后在 0°c下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1 2 1 3，20 30min加完，有沉淀析出， 继续搅拌15 30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证 该化合物为5-溴香草醛；(2)室温下，将碘甲烷滴加到反应⑴中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中(质量百分比为8 12%)，5_溴香草醛与N，N_ 二甲基甲酰胺摩尔 比为1 25 1 30，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1 1 1 1.5，持续搅拌24小 时后，反应用质量浓度18 22 %食盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有机相合并 后用质量浓度18 22%食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过 波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；(3)室温搅拌下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中，5-溴藜 芦醛质量浓度为10 15%，加入质量浓度80%的水合胼，5-溴藜芦醛与水合胼摩尔比为 1 1 1 1.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入氢氧化钾，直至氢氧化钾的质 量浓度为8 12%，快速升温至110 120°C，搅拌2 3小时后，停止加热，待反应液冷却 后向其中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用lmol/L的盐酸洗涤3次，无水 硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3， 4-二甲氧基甲苯；(4)室温下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到质量浓度10 15%5-溴藜芦醛的乙酸溶 液中，溴素5_溴藜芦醛摩尔比为2 1 3 1，反应液60 70°C搅拌回流4 6h后， 冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量浓度5%的Na2SO3的 水溶液洗涤2次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱 分析，确证该化合物为5，6- 二溴藜芦醛；(5)冰水浴下，将硼氢化钠加入到质量浓度15 20%5，6_ 二溴藜芦醛的甲醇溶液中， 硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1 4 1 3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反 应液中滴加质量浓度10%的稀盐酸至溶液呈PH = 5 6弱酸性，蒸去甲醇，所得固体用二 氯甲烷_水萃取后，有机相用无水硫酸镁...
【专利技术属性】
技术研发人员：史大永，郭书举，李敬，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]
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