一种腈基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一种腈基噻吩酰胺甲苯类SGLT2/SGLT1双靶点抑制剂、其制备方法、以及在制备2型糖尿病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种腈基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
本专利技术涉及2型糖尿病的治疗的药物领域。具体而言，本专利技术涉及对2型糖尿病有治疗作用的一种腈基噻吩酰胺甲苯类SGLT2/SGLT1双靶点抑制剂、其制备方法，以及在制药上的用途。
技术介绍
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前尚无根治糖尿病的方法，但通过多种治疗手段可以对糖尿病进程进行适当控制。主要包括几个方面：糖尿病患者的教育，自我监测血糖，饮食治疗，运动治疗和药物治疗。口服降血糖药物由很多种，如磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂类，等等，但是这些药物普遍具有各种不同的副作用，如肝脏毒性、低血糖、腹胀、心脏病风险，等等。因此全新作用靶点的药物在临床上是迫切需求的。钠-葡萄糖共转运体(sodium-glucoselinkedtransporter,SGLT)是一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，两者在肾脏近曲小管中均有分布，对肾脏中葡萄糖重吸收的贡献分别为10％和90％，除此之外SGLT1也分布在肠道中，与GLUT一起负责肠道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，目前上市的SGLT2抑制剂有多个，如dapagliflozin、canagliflozin和empagliflozin等。这些上市的抑制剂均是选择性的SGLT2抑制剂，对SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2抑制剂研发的初期，SGLT2/SGLT1的选择性曾经被认为是很重要的指标，因为抑制SGLT1在理论上可能引起肠胃道副反应。但是近几年的研究表明，这种理论上的担心是没有必要的，且已经被LX4211的临床试验所证实(ZambrowiczB,etal.EffectsofLX4211,adualsodium-dependentglucosecotransporters1and2inhibitor,onpostprandialglucose,insulin,glucagon-likepeptide1,andpeptidetyrosineinadose-timingstudyinhealthysubjects,ClinTher.,2013,35(8),1162-1173.e8)。由于SGLT2/SGLT1抑制剂能够在抑制SGLT2的基础上进一步抑制SGLT1，而这种抑制能够增加肾脏中尿糖的排出并减少肠道中葡萄糖的吸收，因此这类抑制剂被认为是一种全新的控制血糖的选择。本专利技术公开了一种腈基噻吩酰胺甲苯类SGLT2/SGLT1双靶点抑制剂，这些化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有良好的SGLT2/SGLT1双靶点抑制活性，具有式I结构的一种非糖苷类化合物。本专利技术的另一个目的是提供制备具有式I结构的化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有式I结构的化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术具有式I的化合物具有下述结构式：本专利技术所述式I化合物通过以下路线合成：化合物II转变为其对应的酰氯III；酰氯III在碱存在下与化合物IV反应，得到化合物V；化合物V在碱存在下与环戊二烯发生缩合反应，得到化合物I。本专利技术所述式I化合物具有SGLT2/SGLT1的双重抑制作用，可作为有效成分用于制备2型糖尿病的治疗药物。本专利技术所述式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。本专利技术的式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本专利技术式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例1化合物I的合成A.化合物V的合成3.04g(20mmol)化合物II溶于10mL干燥的二氯甲烷中，室温下搅拌，慢慢滴加3.81g(30mmol)新蒸馏的草酰氯，而后滴加2滴DMF，然后反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，而后在真空油泵上干燥5分钟，再以10mL二氯甲烷溶解，冰水浴冷却下搅拌，而后慢慢滴加2.70g(20mmol)IV和6.07g(60mmol)三乙胺，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查反应完成。反应完成后，往反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，使用50mL×3的CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物V，白色固体，ESI-MS,m/z＝322([M+H]+)。B.化合物I的合成3.21g(10mmol)化合物V和1.32g(20mmol)新蒸馏的环戊二烯溶于20mL无水乙醇中，搅拌，加入3.40g(50mmol)固体乙醇钠，室温下继续搅拌过夜，TLC检查反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，使用50mL×3的CH2Cl2萃取，合并萃取相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物I，白色固体，ESI-MS,m/z＝319([M+H]+)。实施例2参比化合物D-1的制备为了进一步说明本专利技术化合物的突出药理效果，本申请记载了在本专利技术研究过程中制备全新化合物D-1(尚未公开)，其结构如下：其制备方法如下：A.化合物V-1的合成2.84g(20mmol)化合物II-1溶于10mL干燥的二氯甲烷中，室温下搅拌，慢慢滴加3.81g(30mmol)新蒸馏的草酰氯，而后滴加2滴DMF，然后反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，而后在真空油泵上干燥5分钟，再以10mL二氯甲烷溶解，冰水浴冷却下搅拌，而后慢慢滴加2.42g(20mmol)IV对氨基苯甲醛和6.07g(60mmol)三乙胺，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查反应完成。反应完成后，往反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，使用50mL×3的CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物V-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝232([M+H]+)。B.化合物D-1的合成2.31g(10mmol)化合物V-1和1.32g(20mmol)新蒸馏的环戊二烯溶于20mL无水乙醇中，搅拌，加入3.40g(50mmol)固体乙醇钠，室温下继续搅拌过夜，TLC检查反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，使用50mL×3的CH2Cl2萃取，合并萃取相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物D-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝280([M+H]+)。实本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I结构的化合物，

【技术特征摘要】
1.具有式I结构的化合物，2.合成权利要求1所述化合物的方法：化合物II转变为其对应的酰氯III；酰氯III在碱存在下与化合物IV反...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡子洋，
申请(专利权)人：佛山市赛维斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44