一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种N‑甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式：

【技术实现步骤摘要】
一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于新药发现与创新药物合成
，具体涉及一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，同时还涉及一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，喹啉优势药效团骨架不仅是重要天然产物生物碱，如奎宁和喜树碱类的重要结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟喹诺酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟喹诺酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟喹诺酮C-3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物。
技术实现思路
为此，本专利技术的目的是提供一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供了上述N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，其化学结构式如通式(I)所示：其中，取代基R为H原子或1～5个碳原子的烃基或环丙基。该类化合物为以下的具体结构的典型化合物：本专利技术同时提供了一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，以式(II)所示的加替沙星为原料制备而成，所述N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法具体制备步骤如下：1)将式(II)所示的加替沙星与甲酸和甲醛发生哌嗪的甲基化反应制得式(III)所示N-甲基加替沙星；2)将式(III)所示的N-甲基加替沙星与水合肼发生肼解反应制得式(IV)所示N-甲基加替沙星酰肼；3)将式(IV)所示N-甲基加替沙星酰肼化合物与铁氰化钾在氯仿的氨水碱性介质中常温反应8～12小时，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制得式(V)所示的N-甲基加替沙星C-3醛中间体粗品，直接用于下步反应；4)将式(V)所示的N-甲基加替沙星醛与式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯缩合，待反应完全后经处理可制得(VII)所示的N-甲基加替沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯；具体操作步骤可参考文献(胡惟孝，等，缩氨基硫脲化合物的合成及其抗癌活性的研究，高等学校化学学报，2001，22(12)：2014-2017)的制备方法；5)将式(VII)所示的N-甲基加替沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯与胺类化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应，或式(V)所示的N-甲基加替沙星C-3醛粗品与氨基硫脲在有机溶剂中进行缩合反应，待反应完全后经处理得目标化合物如式(I)所示，其中，取代基R为H原子或1～5个碳原子的烃基或环丙基。作为进一步的改进，制备式I所用的有机溶剂可选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇中的至少一种，其中优选乙醇或正丁醇。优选的，所述步骤3)中式(IV)所示的N-甲基加替沙星酰肼与铁氰化钾的摩尔比为1:3.0～5.0。所述步骤5)中式(VII)所示的N-甲基加替沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯与胺类化合物的摩尔比为1:3.0～10.0；所述胺类化合物为脂肪胺或环丙胺。所述的N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、胰腺癌或白血病药物。本专利技术的N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物基于药效团的拼合理性药物分子设计原理，将氟喹诺酮、亚胺席夫碱及硫脲等三种不同药效团间的有效组合，进而设计了N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。式(III)所示N-甲基加替沙星的制备步骤如下：加替沙星(50.0g，133.0mmol)溶于85％甲酸(100mL)和37％的甲醛(20.0g，200.0mmol)混合溶剂中，搅拌回流反应12小时。减压蒸除溶剂，加水(1000mL)，用30％的氢氧化钠溶液调pH7.0，放置析出固体。滤集固体，干燥，用无水乙醇-DMF(V:V＝3：2)混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶式(III)，产率87％，mp172～174℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:15.64(brs,1H,COOH),8.76(s,1H,1H,2-H),7.78(d,1H,5-H),4.15(m,1H,CH),3.85(s,3H,OCH3),3.38～2.56(m,7H,piperazine-H),2.34(s,3H,N-CH3),1.36(d,3H,CH3),1.22～1.06(m,4H,CH2CH2)；MS(m/z):Calcd.forC20H24FN3O4:389.43[M]+；Found:390[M+H]+。式(IV)所示N-甲基加替沙星酰肼的制备步骤如下：N-甲基加替沙星(50.0g，129.0mmol)溶于85％水合肼(100mL)和无水乙醇(300mL)的混合溶剂中，搅拌回流反应24小时。减压蒸除溶剂，加无水乙醇(500mL)和活性炭(2.0g)，回流脱色1小时，热过滤，放置析出固体。滤集固体，用无水乙醇洗涤，抽干溶剂，干燥，得淡黄色结晶式(IV)，产率74.6％，mp175～177℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.42(s,1H,CONH),8.78(s,1H,1H,2-H),7.82(d,1H,5-H),4.57(s,2H,NH2),4.17(m,1H,CH),3.86(s,3H,OCH3),3.37～2.55(m,7H,piperazine-H),2.34(s,3H,N-CH3),1.37(d,3H,CH3),1.23～1.07(m,4H,CH2CH2)；MS(m/z):Calcd.forC20H26FN5O3:403.46[M]+；Found:404[M+H]+。式(V)所示的N-甲基加替沙星C-3醛中间体的制备步骤如下：N-甲基加替沙星酰肼(10.0g，25.0mmol)悬浮于氯仿(200毫升)与浓氨水(浓度为22～25％，20毫升)的混合溶剂中，常温慢慢滴加铁氰化钾(38.0g，115.0mmol)的水(120毫升)溶液，常温搅拌反应8～10小时至原料消失(TLC检测，V氯仿：V甲醇＝5:1)。分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品式(V)所示的N-甲基加替沙星C-3醛中间体备用。式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯的制备方法如下：水合肼与二硫化碳在碱性介质中缩合后与硫酸二甲酯反应制得式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯中间体；具体操作步骤可参考文献(胡惟孝，等，缩氨基硫脲化合物的合成及其抗癌活性的研本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的结构通式：其中，取代基R为H原子或1～5个碳原子的烃基或环丙基。2.根据权利要求1所述的N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，其特征在于，具体为以下结构的化合物：3.根据权利要求1或2所述的N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：(1)以式(II)所示的加替沙星(Gatifloxacin)为原料，经甲基化反应制得式(III)所示的N-甲基加替沙星；(2)将式(III)所示的N-甲基加替沙星经肼解反应制得式(IV)所示的N-甲基加替沙星酰肼；式(IV)所示的N-甲基加替沙星酰肼用铁氰化钾在氯仿的氨水介质中发生氧化反应，反应结束后，经后处理可得式(V)所示的N-甲基加替沙星醛；(3)将式(V)所示的N-甲基加替沙星醛与式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯缩合，待反应完全后经处理可制得(VII)所示的N-甲基加替沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯；(4)将式(VII)所示的N-甲基加替沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯与胺类化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应，待反应完全经后...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国强，汪学猛，杨彤，王娜，沈睿智，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南,41