本发明专利技术涉及一种制备O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步骤：1)以氰乙酰胺为起始原料，先与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到反应中间体，然后再与硫酸二甲酯进行酯化反应得到2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺；2)将步骤1得到的2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺在盐酸羟胺的作用下将2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺中的氰基水解成氨基，然后再与对甲基苯磺酰氯发生酯化反应生成O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟。本发明专利技术所提供的制备方法中原料易得，工艺流程短，收率高，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成领域，涉及一种可用于合成头孢唑兰侧链酸的重要中间体 0-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的合成方法。
技术介绍
近年来，随着人们生活水平的提高，人们对身体健康的关注日益增加。全球人类的 平均寿命逐步增长。在我国，至2008年人们的平均寿命已经达到72岁。人寿命增加的趋 势仍会持续，之所以有这种良好的结果，归根结底取决于我国医疗水平的提高。而医疗水平 的提高又很大的一部分来自于抗生素药物的发展。至2008年，抗生素的发展已经取得了长 足的发展，第四代抗生素头孢克定和头孢唑兰也已经投放市场，为社会医疗卫生事业的发 展起到很大的推动作用。0-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟为头孢唑兰7位侧链的重要 中间体，对它的合成方法进行研究和优化，是药物合成领域的一个重要的课题。因为只有中 间体的合成得到优化，才会提高收率，降低头孢类药物的生产成本，为人类健康做出更大贡 献。EP0203271公开了一种头孢唑兰3为四级铵甲基结构的制备方法。CN101265267A 公开了盐酸头孢唑兰的制备方法以及粉针剂的制备方法。CN200510064421. 1公开了“一锅 法”制备头孢唑兰及中间体的方法。但很少有专利涉及头孢唑兰侧链酸的制备方法。“ (ζ) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑_3_基)_2_甲氧亚氨基乙酸合成路线图解”·(刘 明亮，刘秉全，曹珏，郭慧元等，中国医药工业杂志，2006,37(11) 789-791)阐述了盐酸头 孢唑兰侧链酸的合成路线，其中侧链酸的合成分为两种方法一是在侧链酸结构上先引入 甲氧亚氨基，二是在侧链酸结构上后引入甲氧亚氨基。本专利技术中所述的中间体为按照先引 入甲氧亚氨基的方法制备头孢唑兰侧链酸的重要中间体。由于按照后引入甲氧亚氨基的制 备方法制备头孢唑兰侧链酸路线冗长，反应条件苛刻，收率较低，生产成本很高，不宜工业 化生产。而反应条件温，生产成本低的先引入甲氧亚氨基的方法则是研究头孢唑兰侧链酸 的重要路线，而对这种路线的中间体合成进行研究，则是完善工艺，降低生产成本的有效方 法。文献报道均无详细提供进行头孢唑兰侧链酸中间体的合成方法，然而头孢唑兰侧链酸 中间体的工艺研究可以明显降低工业化生产成本，提高市场竞争力。本专利技术正是基于此种 考虑，对头孢唑兰侧链酸的中间体的合成进行研究并对工艺优化，得到一条切实可行的工 业化生产路线。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种改进的合成头孢唑兰重要中间体的方法，该方法起始原料易 得，收率高、纯度高、成本低，更适合工业化生产。本专利技术提供的制备0-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步骤1)以氰乙酰胺为起始原料，先与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到反应中间体，然后 再与硫酸二甲酯进行酯化反应得到2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺权利要求1. 一种制备O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步骤1)以氰乙酰胺为起始原料，先与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到反应中间体，然后再与 硫酸二甲酯进行酯化反应得到2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，以氰乙酰胺为起始原料， 先与亚硝酸钠和硫酸进行亚硝化反应，反应后，用碱中和剩余的硫酸至弱碱性，不对反应产 物处理，直接加入硫酸二甲酯进行酯化反应。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中，将步骤1得到的2-氰 基-2-甲氧亚氨基乙酰胺在盐酸羟胺的作用下将2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺中的氰基 水解成氨基，水解结束后的产物不经处理直接投入对甲苯磺酰氯进行酯化反应，经后处理 得到O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，氰乙酰胺、亚硝酸 钠、硫酸和硫酸二甲酯的量的摩尔比为Ii1 n2 ri3 n4= 1.0 1.0 1.2 0.4 0. 6 1. O 1. 5,优选 Ii1 n2 n3 n4 = 1 1 0. 45 1。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，亚硝化反应条件为温 度40 50°C，反应时间2 釙。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，亚硝化后中和剩余的 硫酸，然后进行下步的酯化反应，中和硫酸选用氢氧化钠或碳酸钠，优选碳酸钠。7.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中，化合物(IV)与盐酸 羟胺的反应摩尔比为1 1. O 1.5，优选1 1.1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2、中，水解温度为15 30°C，优选25°C。9 根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中，化合物(IV)与对甲 基苯磺酰氯的反应摩尔比为1 1.0 1.5，优选1 1.1。10.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为0 10°c，优选 5°C。全文摘要本专利技术涉及一种制备O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步骤1)以氰乙酰胺为起始原料，先与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到反应中间体，然后再与硫酸二甲酯进行酯化反应得到2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺；2)将步骤1得到的2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺在盐酸羟胺的作用下将2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺中的氰基水解成氨基，然后再与对甲基苯磺酰氯发生酯化反应生成O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟。本专利技术所提供的制备方法中原料易得，工艺流程短，收率高，适合于工业化生产。文档编号C07C309/73GK102093266SQ20111002358公开日2011年6月15日 申请日期2011年1月21日 优先权日2011年1月21日专利技术者徐景侠, 韦亚锋 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备Ｏ－甲苯磺酰基－２－氨甲酰基－２－甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步骤： １）以氰乙酰胺为起始原料，先与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到反应中间体，然后再与硫酸二甲酯进行酯化反应得到２－氰基－２－甲氧亚氨基乙酰胺： ＊＊＊ ２）将步骤１）得到的２－氰基－２－甲氧亚氨基乙酰胺在盐酸羟胺的作用下将２－氰基－２－甲氧亚氨基乙酰胺中的氰基水解成氨基，然后再与对甲基苯磺酰氯发生酯化反应生成０－甲苯磺酰基－２－氨甲酰基－２－甲氧亚氨基乙酰胺肟： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐景侠，韦亚锋，
申请(专利权)人：蚌埠丰原医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：34
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