用于美登醇酰化的改进的方法技术

本发明专利技术公开了一种通过在干燥剂的存在下使美登醇与氨基酸的N-羧基酸酐(NCA)反应来制备由下式表示的美登醇的氨基酸酯的方法。本发明专利技术还公开一种制备美登醇的氨基酸酯的改进的方法，其中在美登醇与氨基酸的N-羧基酸酐之间的反应完成后向反应混合物中添加亲核试剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的引用 本申请根据美国法典第35篇第119条（e)款要求2012年9月26日提交的美国临 时申请No. 61/705, 731的申请日的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文中。 专利
本专利技术是一种用于制备类美登素及其抗体偶联物的合成中的中间体的改进的方 法。 专利技术背景 类美登素是高度细胞毒性化合物，包括美登醇和美登醇的C-3酯（美国专利 No. 4, 151，042)，如下所示：【主权项】1. 一种制备由下式表示的化合物的方法：其中R1为氢、任选取代的Cl-Cio烷基或氨基酸侧链，条件是，如果所述氨基酸侧链具 有反应性官能团，则所述反应性官能团被任选地保护；并且R2为氢或任选取代的Cl-ClO烷 基，所述方法包括： 使美登醇与N-羧基酸酐在另外包含碱和干燥剂的反应混合物中反应，其中所述N-羧 基酸酐由下式表示：从而形成所述式（I)化合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述式⑴化合物由下式表示：并且所述N-羧基酸酐由下式表示：3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物还包含路易斯酸。4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述路易斯酸选自三氟甲磺酸锌、氯化锌、溴化 镁、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜、溴化铜（II)、氯化铜（II)和氯化镁。5. 根据权利要求3所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸锌。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中还包括在美登醇与所述N-羧基酸酐反 应后使所述反应混合物与含有碳酸氢盐或碳酸盐的水溶液接触或使所述反应混合物与金 属清除剂接触。7. -种制备由下式表示的化合物的方法：其中R1为氢、任选取代的Cl-ClO烷基或氨基酸侧链，条件是，如果所述氨基酸侧链具 有反应性官能团，则所述反应性官能团被任选地保护；并且R2为氢或任选取代的Cl-ClO烷 基，所述方法包括： a) 使美登醇与N-羧基酸酐在另外包含碱的反应混合物中反应，其中所述N-羧基酸酐 由下式表示：从而形成所述式（I)化合物； b) 使来自步骤a)中的所述反应混合物的未反应的N-羧基酸酐与亲核试剂反应。8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述式⑴化合物由下式表示：并且所述N-羧基酸酐由下式表示：9. 根据权利要求7或8所述的方法，其中步骤a)中的所述反应混合物还包含路易斯 酸。10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述路易斯酸选自三氟甲磺酸锌、氯化锌、溴化 镁、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜、溴化铜（II)、氯化铜（II)和氯化镁。11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸锌。12. 根据权利要求7-11中任一项所述的方法，其中步骤a)中的所述反应混合物还包含 干燥剂。13. 根据权利要求7-12中任一项所述的方法，其中所述亲核试剂为水或醇。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述亲核试剂为醇。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。16. 根据权利要求9-15中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在步骤b)之后使所 述反应混合物与含有碳酸氢盐或碳酸盐的水溶液接触或使所述反应混合物与金属清除剂 接触。17. 根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其还包括使所述式（I)化合物在缩合剂 的存在下与具有式R3COOH的羧酸，或与具有式R 3COX的活化的羧酸反应，以形成由下式表示 的化合物：其中R3为烷基或取代的烷基，并且X为离去基团。18. 根据权利要求17所述的方法，其中X为卤素离子、烷氧基、芳氧基、咪挫、任选地被 硝基或氯化物取代的-S-苯基，或-0C0R，其中R为直链Cl-ClO烷基、支链Cl-ClO烷基、 环状C3-C10烷基或Cl-ClO烯基。19. 根据权利要求17所述的方法，其中-COX为反应性酯。20. 根据权利要求17所述的方法，其中R3为-Y - S-SR4，其中Y为Cl-ClO亚烷基，并且 &为Cl-ClO烷基、芳基或杂芳基（吡啶基）。 21 ·根据权利要求20所述的方法，其中Y为-CH2CH2-或-CH2CH 2C (CH3) 2_，并且&为-CH 3。22. 根据权利要求20或21所述的方法，其还包括使所述式（III)化合物与还原剂反应 以形成由下式表示的化合物：23. 根据权利要求17所述的方法，其中R 3为-L-E ;X'为卤素离子； η 为 2、3、4、5 或 6 ; m为0或1至20的整数；并且 q为0或1。24. 根据权利要求23所述的方法，其中L为-(CH 2)n-。25. 根据权利要求24所述的方法，其中η为5。26. 根据权利要求23所述的方法，其中L为27. 根据权利要求26所述的方法，其中η为4并且m为3。28. 根据权利要求23所述的方法，其中R 3由下式之一表示：29. 根据权利要求17-28中任一项所述的方法，其中所述缩合剂为碳二亚胺脲鑰、活性 醋、鱗鐵、2-烷基-1-烷基幾基_1，2 - 二氛陸琳、2-烷氧基烧氧幾基-1，2- 二氛陸琳或 氯甲酸烷基酯。30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述缩合剂为碳二亚胺。31. 根据权利要求30所述的方法，其中所述缩合剂为N-(3-二甲基氨丙基）-N'_乙基 碳二亚胺盐酸盐。32. 根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中R i为天然存在的氨基酸的侧链，条 件是，如果所述侧链具有官能团，则所述官能团被任选地保护；并且馬为甲基。33. 根据权利要求32所述的方法，其中R1S甲基。34. 根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述碱为三烷基胺、金属醇盐、烷基 金属、芳基金属、金属氢化物、金属氨化物或硅基酰胺。35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述碱为三烷基胺。36. 根据权利要求35所述的方法，其中所述三烷基胺为二异丙基乙胺。37. 根据权利要求1-6和12-36中任一项所述的方法，其中所述干燥剂为分子筛、硫酸 钠、硫酸钙、氯化钙或硫酸镁。38. 根据权利要求37所述的方法，其中所述干燥剂为分子筛。39. 根据权利要求37或38所述的方法，其中所述干燥剂呈颗粒状珠或粉末的形式。【专利摘要】本专利技术公开了一种通过在干燥剂的存在下使美登醇与氨基酸的N-羧基酸酐(NCA)反应来制备由下式表示的美登醇的氨基酸酯的方法。本专利技术还公开一种制备美登醇的氨基酸酯的改进的方法，其中在美登醇与氨基酸的N-羧基酸酐之间的反应完成后向反应混合物中添加亲核试剂。【IPC分类】C07D498-18【公开号】CN104768955【申请号】CN201380049853【专利技术人】W·C·威迪逊, R·Y·赵 【申请人】伊缪诺金公司【公开日】2015年7月8日【申请日】2013年9月26日【公告号】CA2884873A1, EP2900676A1, US9012629, US20140142297, US20150191488, WO2014052537A1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备由下式表示的化合物的方法：其中R1为氢、任选取代的C1‑C10烷基或氨基酸侧链，条件是，如果所述氨基酸侧链具有反应性官能团，则所述反应性官能团被任选地保护；并且R2为氢或任选取代的C1‑C10烷基，所述方法包括：使美登醇与N‑羧基酸酐在另外包含碱和干燥剂的反应混合物中反应，其中所述N‑羧基酸酐由下式表示：从而形成所述式(I)化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·C·威迪逊，R·Y·赵，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国;US