吡咯并吖庚因化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了吡咯并吖庚因化合物及其盐。这些吡咯并吖庚因化合物由下式表示：其中虚线表示有键存在或不存在；并且，当有键存在时，Ｚ↓［２］不存在，且Ｚ↓［１］代表氢原子，但当虚线所示的键不存在时，Ｚ↓［１］与Ｚ↓［２］均代表氢；Ｚ↓［１］代表氢原子和Ｚ↓［２］代表ＯＨ；Ｚ↓［１］与Ｚ↓［２］均代表基团ＳＲ↓［５］，其中Ｒ↓［５］代表烷基，芳烷基或芳基；或者Ｚ↓［１］与Ｚ↓［２］一起结合表示Ｏ，ＮＯＲ↓［６］（其中Ｒ↓［６］代表Ｈ，烷基，芳烷基或芳基），或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］亚烷基二硫基；Ｒ代表Ｈ，烷基，环烷基，环烷基－烷基或芳烷基；以及环Ｐ代表特定的吡咯环。这些吡咯并吖庚因化合物及其盐能够有效用作预防或治疗下述疾病的药剂：全身性循环疾病如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病、脑血管障碍和外周循环障碍。本发明专利技术还公开了生产这些化合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的吡咯并吖庚因化合物。更具体地，本专利技术涉及吡咯并吖庚因化合物、吡咯并吖庚因化合物以及它们的盐，所述化合物和盐具有强烈的α1-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用，并适于用作用于预防或治疗下述疾病的药物循环疾病如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病如心绞痛，心肌梗塞和PTCA后再狭窄，脑血管障碍如脑梗塞和蛛网膜下出血后脑后遗症，以及外周循环障碍如闭塞性动脉硬化，血栓闭塞性脉管炎，Raynaud病和Buerger病；本专利技术还涉及这些化合物的制备方法；以及包含它们作为有效成分的药物。
技术介绍
迄今为止，已知有多种作用于循环系统的药物产品，其中包括各种可用作血管扩张药的产品。在这些血管扩张药中，以哌唑嗪为代表的α1-阻断剂是研制活性化合物的研制目标，这是由于它们具有下列优点(1)它们具有强烈且安全的抗高血压作用，(2)它们不对脂肪代谢或糖代谢产生不利影响，和(3)对于患有并发症的高血压患者来讲，它们的使用非常便利。除哌唑嗪外，目前临床使用的α1-阻断剂可提及的还有布那唑嗪，特拉唑嗪，哌胺甲尿啶，多沙唑嗪等。而且，预期具有α1-阻断作用和抗血清素作用结合性质的药物将是更好的高血压治疗剂，这是由于它们可能会减少基于α1-阻断作用的抗高血压作用所诱发的副作用，如直立性低血压和反射性心动过速。而且，由于高血压患者的血小板聚集能力一般较强，往往具有较高的血栓形成倾向，因此他们易发生部缺血性心脏病或外周循环障碍疾病。作为参与血栓形成的因素之一，已知的有血清素(5-羟色胺)。血清素是一种富积在血液组分血小板和中枢神经系统中的化合物，另一方面，这种化合物起着神经递质作用。在血小板中，当受到血栓烷(thromboxane)A2,ADP，胶原等刺激时，便释出血清素，它们通过激活血小板和血管平滑肌细胞中的血清素-2受体，对各种血小板聚集因子的释放起协同作用，并且通过α1-受体对去甲肾上腺素引起的血管收缩也起协同作用，从而诱发强烈的血小板聚集和血管收缩作用。同样，血清素增强血管平滑肌细胞增殖的作用也是公知的。人们已经认识到，特别是当内皮细胞象在动脉硬化或心肌梗塞中那样受到损伤时，血清素的血管收缩作用和血栓形成作用急剧增强，从而减少或甚至可能完全终止对心肌、大脑和外周器官的供血。受血清素或血清素-2受体的这种作用引导，目前正进行着各种尝试以使用血清素-2受体拮抗剂作为心脏、大脑和外周组织的局部缺血性疾病的治疗药物。由上所述，预期具有α1-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用结合特性的药物将具有血管扩张作用、抗血小板作用和抑制血管平滑肌细胞增殖作用，并被认为不仅是预防或治疗高血压的有效药物，而且还是预防或治疗下述全身性循环疾病非常有效的药物如心力衰竭，局部缺血性心脏病如心绞痛，心肌梗塞和PTCA后再狭窄，脑血管障碍如脑梗塞和蛛网膜下出血后脑后遗症，以及外周循环障碍如闭塞性动脉硬化，血栓闭塞性脉管炎，Raynaud病和Buerger病。迄今，已报道了数种具有α1-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用结合特性的药物。但这些药物在其效力、对其它受体的选择性、毒性、副作用等方面还存在许多有待改进的难题。因此，迫切需要提供更优越的化合物。专利技术公开鉴于上文所述情况，本专利技术人进行了广泛研究，结果发现吡咯并吖庚因化合物和吡咯并吖庚因化合物具有强烈的α1-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用结合特性，且其毒性和副作用都较低，因而可用于预防和治疗全身性循环疾病如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病，脑血管障碍以及外周循环障碍。基于上述发现，进而完成了本专利技术。本专利技术的第一个目的是提供吡咯并吖庚因化合物或其盐，所述吡咯并吖庚因化合物由下述式(Ⅰ)表示 其中 所示的环P表示具有下述结构的吡咯环 其中A代表亚烷基，亚烯基或亚炔基，Y代表基团 其中W代表CH,C=或氮原子；并且，当W代表CH时，m代表0或1，B代表氧原子，硫原子，羰基，亚磺酰基，磺酰基，亚烷基，亚烯基，基团-C(OH)R1-(其中R1代表取代或未取代芳基)，基团-CHR2-(其中R2代表取代或未取代芳基)，或取代或未取代的环状或无环缩醛基团；当W代表C=时，m代表1，B代表基团 其中双键与W偶联，且R3代表取代或未取代芳基或取代或未取代芳烷基；当W代表氮原子时，m代表0或1，且B代表羰基，磺酰基，亚烷基，亚烯基，或基团-CHR4-(其中R4代表取代或未取代芳基)；E1和E2各自独立地代表氢原子或低级烷基；以及D代表取代或未取代芳烃基团或取代或未取代芳族杂环基；虚线表示有键存在或不存在，并且，当虚线所示的键存在时，Z2不存在，且Z1代表氢原子，但当虚线所示的键不存在时，Z1与Z2均代表氢原子；Z1代表氢原子和Z2代表羟基；Z1与Z2均代表基团SR5，其中R5代表取代或未取代烷基，取代或未取代芳烷基或取代或未取代芳基；或者Z1与Z2一起结合代表氧原子，基团NOR6(其中R6代表氢原子，取代或未取代烷基，取代或未取代芳烷基或取代或未取代芳基)，或基团 其中G代表取代或未取代的1,2-亚乙基或取代或未取代的三亚甲基；和R代表氢原子，直链或支链烷基，环烷基，环烷基烷基或取代或未取代的芳烷基。本专利技术的第二个目的是提供吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)或其盐的制备方法。再进一步地，本专利技术的第三个目的是提供一种药物，该药物包括吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)或其可药用盐作为有效成分，且适用于治疗循环疾病等病症。实施专利技术的最佳方式在本专利技术的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，基团R的优选实例可包括氢原子；优选含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基和正戊基；含有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基，环戊基和环己基；含有4-8个碳原子的环烷基-烷基，例如环丙基甲基，环己基甲基和环己基乙基；以及含有7-22个碳原子的芳烷基，例如二苯甲基，苄基和苯乙基。这些基团中的一个或多个氢原子可以被同样数量的卤原子(例如氟，氯和/或溴原子)、优选含有1-4个碳原子的烷基(如甲基和/或乙基)、和/或优选含有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)取代。特别优选的基团R的实例可以是甲基和乙基。而且，本专利技术化合物(Ⅰ)中的基团Z1和Z2的优选实例可包括下列组合当虚线所示的键存在时，Z2不存在，且Z1则代表氢原子；当虚线所示的键不存在时，Z1和Z2均代表氢原子，Z1和Z2均代表基团SR5，Z1代表氢原子和Z2代表羟基，以及Z1与Z2一起结合表示氧原子，基团NOR6或基团 其中G的定义同上。基团NOR6中R6的优选实例可包括氢原子；优选含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基和乙基；含有6-14个碳原子的芳基，例如苯基和萘基；以及含有7-22个碳原子的芳烷基，例如苄基和苯乙基。这些基团中，每一个基团上的一个或多个氢原子都可以被同样数量的卤原子(例如氟、氯和/或溴原子)，优选含有1-4个碳原子的烷基(如甲基和/或乙基)，和/或优选含有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)取代。其中，特别优选氢原子和甲基。而且，基团 中G的优选实例可包括1,2-亚乙基和三亚甲基。这些基团中，每一个基团上的一个或多个氢原子可被同样数量卤原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡咯并吖庚因化合物或其盐，所述吡咯并吖庚因化合物由下式（Ⅰ）表示：＊＊＊ （Ⅰ）其中＊＊＊所示的环Ｐ表示具有下述结构的吡咯环：＊＊＊或Ｙ－Ａ－＊其中Ａ代表亚烷基，亚烯基或亚炔基，Ｙ代表基团：＊－（Ｂ）↓［ｍ］－Ｄ 其中Ｗ代表ＣＨ，Ｃ＝或氮原子，并且，当Ｗ代表ＣＨ时，ｍ代表０或１，Ｂ代表氧原子，硫原子，羰基，亚磺酰基，磺酰基，亚烷基，亚烯基，基团－Ｃ（ＯＨ）Ｒ↓［１］－，其中Ｒ↓［１］代表取代或未取代的芳基，基团－ＣＨＲ↓［２］－，其中Ｒ↓［２］代 表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的环状或无环缩醛基团；当Ｗ代表Ｃ＝时，ｍ代表１，Ｂ代表基团：＊＊＊其中双键与Ｗ偶联，且Ｒ↓［３］代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；当Ｗ代表氮原子时，ｍ代表０或１，且Ｂ代表羰基，磺酰基， 亚烷基，亚烯基或基团－ＣＨＲ↓［４］－，其中Ｒ↓［４］代表取代或未取代的芳基；Ｅ↓［１］和Ｅ↓［２］各自独立地代表氢原子或低级烷基；以及Ｄ代表取代或未取代的芳烃基团或取代或未取代的芳族杂环基；虚线表示有键存在或不存在；并且，当虚线所示的 键存在时，Ｚ↓［２］不存在，且Ｚ↓［１］代表氢原子，但当虚线所示的键不存在时，Ｚ↓［１］与Ｚ↓［２］均代表氢原子；Ｚ↓［１］代表氢原子和Ｚ↓［２］代表羟基；Ｚ↓［１］与Ｚ↓［２］均代表基团ＳＲ↓［５］，其中Ｒ↓［５］代表取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基；或者Ｚ↓［１］与Ｚ↓［２］一起结合表示氧原子，基团ＮＯＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］代表氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基，或基团：＊＊＊其中Ｇ代表取代或未取代 的１，２－亚乙基或取代或未取代的三亚甲基；和Ｒ代表氢原子，直链或支链烷基，环烷基，环烷基－烷基或取代或未取代的芳烷基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：水野章，柴田诚，龟位智惠，猪俣则夫，
申请(专利权)人：三得利株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]