口服给药制剂制造技术

对于有不愉快味道的药物，通过合并添加溶解热为－２０ｃａｌ／ｇ以下的糖醇类以及ｐＨ调节剂，改善药物具有的不愉快的味道，得到服用性优异的口服给药制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及改善了药物的不愉快味道、特别是苦味的口服给药制剂。
技术介绍
以前，服用有不愉快的味道(苦味、辛味、涩味等)药物的口服给药制剂时，因为入口时的味道不愉快，所以有难以吞服等的问题。为此，为了掩盖服用时药物的不愉快味道，将其制备成胶囊剂、糖衣片、薄膜包衣片、三层片、糖浆剂等的剂型。另外，对于具有不愉快味道药物的颗粒剂、散剂、细粒剂来说，作为掩盖药物的不愉快味道的方法，可以采用1)进行薄膜包衣；2)将药物分散在熔融的蜡类中，固化，粉碎的方法等。可是，用1)的方法制造出的制剂因为在口腔内不崩解，所以有着具有粗糙感，并且进入假牙之间引起疼痛的问题。另外，用2)的方法制造出的制剂在消化道中药物的溶出性差，有生物利用度低的问题。除上述的方法之外，已知有一些通过添加剂改善药物的不愉快的味道，特别是苦味的方法。例如，在特开平2-76826号专利中，报道将薄荷醇以及碱性物质添加到有苦味的酸性药物(碱性药物的酸加成盐)中的话，可以感觉不出苦味；在特开平4-327529号专利中，报道了将含有碱性药物的酸盐的核，使用弱碱性化合物来将其覆盖，形成的可以改善苦味的口服制剂。另外，在特开平6-206824号专利中，报道了在有苦味的药剂中，通过添加碱土类金属氧化物以及碱土类金属氢氧化物之后，使苦味降低的药剂组合物；在特开平6-157312号专利中，报道了添加木糖醇组成的改善了苦味的特非那定干糖浆颗粒剂。进一步地在特开平8-99904号专利中，报道了通过添加熔解热为-60KJ／kg以下的糖醇类，形成的苦味改善、易于服用的H2阻滞剂固体制剂。通过添加剂来改善苦味的时候，可以使用砂糖、葡萄糖、果糖等的糖类；赤藓糖醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、乳糖醇、还原麦芽糖稀等的糖醇类；糖精、天冬甜素、甘草酸、蛇菊、祝马丁等的甜味剂。可是，通过添加上述的糖类及糖醇类等来改善苦味的时候，有必须大量地配合糖类及糖醇类的问题。即，对于1份重量的有苦味药物，必须至少配合25倍重量以上的糖类及糖醇类等；另外如要更好地改善苦味的话，必须配合50倍重量以上或者100倍重量以上。此时常用的剂型有糖浆剂、糖锭剂、滴剂(糖稀)等，有着不能得到剂量比较大的制剂的缺点。特别是对于剂量每次在100mg以上的药物，通过添加糖类及糖醇类的方法，有使苦味降低的效果，但要达到完全感觉不到的程度，因为要受服用的制剂的大小及量的限制，所以在进行片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂等制剂化时，实际上很困难。另外，添加碱性物质，有使苦味减轻的效果，但即使配合大量地碱性物质，对于苦味的减轻效果也有限度，只靠单独使用碱性物质将苦味改善到完全感觉不到的程度，是困难的。近年，即使没有水也可以服用、连小儿及老人等也容易服用的剂型，尝试开发了在口腔内迅速地溶解或者崩解的片剂及颗粒剂等。可是，多数的药物因为有苦味，故改善这种苦味成为这些制剂开发中的大课题，十分满意的制剂还没有得到。本专利技术的目的，是提供一种通过少量的添加剂即可以将药物的不愉快的味道改善到完全感觉不到的程度，服用性优异的口服给药制剂。专利技术概述本专利技术者们深入研究的结果，发现对于有不愉快味道的药物，通过合并添加溶解热为-20cal／g以下的糖醇类以及pH调节剂，能够将不愉快的味道、特别是苦味改善到完全感觉不到的程度，从而完成了本专利技术。即本专利技术是含有具有不愉快味道的药物、溶解热为-20cal／g以下的糖醇类以及pH调节剂的口服给药制剂。实施本专利技术的最佳形式本专利技术通过并用pH调节剂，提供一种可以减少为改善药物的不愉快的味道而添加的糖醇类的使用量，易服用的小型口服给药制剂。具体地说，通过并用pH调节剂，与单独使用糖醇类的情况相比，使用量至少减少到1／5，优选1／10，更优选1／20，提供制成的制剂的服用量较少的口服给药制剂。本专利技术中具有某些不愉快味道的药物，没有特别地限定，但作为具有不愉快的味道、特别是苦味的药物来说，可以举出在其构造中至少有1个碱性基团的化合物、该化合物的酸盐、该化合物的溶剂合物、该化合物酸加成盐的溶剂合物等。所谓碱性基团，其意义是伯氨基、仲氨基、叔氨基、季氨基等的基团，具体地可以举出氨基、脒基、甲氨基等。本专利技术中的药物的不愉快味道的减轻方法，根据药物的种类可以采取3种[a)～c)]方式。即，a)药物的结构为含有碱性基团的化合物时，通过pH调节剂，将口腔内的pH提高到药物的pKa值以上，抑制碱基的解离，保持非解离(分子型)的状态，使其在口腔内的溶解度降低。另外，提高药物的脂溶性，使其发生味道变化(显油脂的味道)，进一步使药物具有的不愉快味道减轻。b)药物的结构为含有碱性基团和酸性基团的两性化合物时，通过pH调节剂，将口腔内的pH提高到结构中的酸性基团(例如羧基)的pKa值以上，使其解离，形成分子内盐及与pH调节剂的盐，让其味道发生变化。另外，将口腔内的pH提高到碱性基团的pKa值以上，抑制其解离，进一步使药物具有的不愉快味道减轻。c)药物为含有碱性基团化合物的酸加成盐以及两性化合物的酸加成盐时，为了提高这些药物在水中的溶解度，大多制成化合物的酸加成盐，通过pH调节剂，去掉这个酸加成盐形成游离体，使其在口腔内的溶解度降低，进一步使药物具有的不愉快味道减轻。在本专利技术中这些有不愉快的味道、特别是苦味的药物，可以举出如下的药物例子。对于在结构中具有碱性基团的化合物，可以举出例如西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、对乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫异烟胺、卡维地洛、氨茶碱、安乃近、茶碱、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥以及氯霉素等。所谓在结构中具有碱性基团和酸性基团的两性化合物，是指在结构中有上述的碱性基团和羧基、磺酸基、膦酸基等的酸性基团，可以举出例如氨甲环酸、ξ-氨基己酸、γ-氨基酪酸、萘啶酸、左氟沙星、奥氟沙星、L-色氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、氨苄西林以及依诺沙星等。对于具有碱性基团化合物的酸盐，可以举出具有碱性基团的化合物与盐酸、硝酸、硫酸等的无机酸形成的盐，以及具有碱性基团的化合物与醋酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸等的有机酸形成的盐。可以举出例如盐酸噻氯匹啶、盐酸雷尼替丁、盐酸罗沙替丁醋酸盐、盐酸丙咪嗪、盐酸麻黄碱、盐酸氯丙嗪、盐酸苯海拉明、盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸萘甲唑啉、盐酸那可丁、盐酸罂粟碱、盐酸肼屈嗪、氢溴酸右美沙芬、噻哌溴铵、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、盐酸吡西卡尼、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸盐、硫酸氯吡格雷以及马来酸桂哌齐特等。对于两性化合物的酸盐，可以举出盐酸、硝酸、硫酸等的无机酸与两性化合物形成的盐，以及醋酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸等的有机酸与两性化合物形成的盐。可以举出例如盐酸西曲酸酯、盐酸精氨酸、盐酸组氨酸、盐酸赖氨酸以及醋酸赖氨酸等。另外，在本专利技术中有不愉快味道的药物，尚包括含有有碱性基团化合物或者两性化合物成分的生药以及该生药的提取物(浸膏、酊等)。对于生药，可以举出例如延胡块茎、黄柏、黄连、马钱子、麻黄、吐根、莨菪根、颠茄以及苦参等。在本专利技术中，通过添加pH调节剂来改善药物具有的不愉快味道，但如果pH调节剂的pH值大的话，服用本专利技术的口服给药制剂时，口腔内可以感觉到pH调节剂自身的刺激。对此，对于本专利技术来说，有不愉快味道药物的pKa值或者有不愉快味道药本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有有不愉快味道的药物、溶解热为－２０ｃａｌ／ｇ以下的糖醇以及ｐＨ调节剂的口服给药制剂。

【技术特征摘要】
JP 1997-9-30 265441/971．含有有不愉快味道的药物、溶解热为-20cal／g以下的糖醇以及pH调节剂的口服给药制剂。2．在权利要求第1项中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是在结构中含有碱性基团的物质。3．在权利要求第1项或者第2项中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是有苦味的药物。4．在权利要求第1项至第3项的任何一个中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是H2受体阻滞剂。5．在权利要求第4项记载的口服给药制剂，H2受体阻滞剂是从西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁以及盐酸雷尼替丁组成的一类药物中选择的1种或者2种以上的混合物。6．在权利要求第1项至第3项的任何一个中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是从西咪替丁、氨甲环酸以及盐酸西曲酸酯组成的一类药物中选择的1种或者2种以上的混合物。7．在权利要求第1项至第6项的任何一个中记载的口服给药制剂，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是从赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇以及山梨醇组成的一类物质中选择的1种或者2种以上的混合物。8．在权利要求第1项至第6项的任何一个中记载的口服给药制剂，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是赤藓糖醇。9．在权利要求第1项至第8项的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是0．1-50重量份。10．在权利要求第1项至第8项的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是5-10重...

【专利技术属性】
技术研发人员：井纪孝，村上敏男，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]