作为XA因子抑制剂的吲哚衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及对凝血蛋白的抑制作用，更确切地说，涉及式Ⅰ的吲哚衍生物，其中的Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、Ｒ↑［１ｃ］、Ｒ↑［１ｄ］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ａ是如权利要求书所定义的。式Ⅰ化合物是凝血酶Ｘａ因子的抑制剂。本发明专利技术也涉及式Ⅰ化合物的制备方法、抑制Ｘａ因子活性和抑制血液凝块的方法、式Ⅰ化合物在疾病治疗和预防中的用途，这些疾病通过抑制Ｘａ因子的活性是能够被治愈或预防的，例如血栓栓塞性疾病，本发明专利技术还涉及式Ⅰ化合物在用于这些疾病的药物制备中的用途。本发明专利技术进一步涉及含有与一种惰性载体混合或缔合的式Ⅰ化合物的组合物，特别是含有式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体物质和／或辅助物质的药物组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对凝血蛋白的抑制作用，更确切地说，涉及式Ⅰ的吲哚衍生物， 其中的R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4和A是如下所定义的。式Ⅰ化合物是凝血酶Ⅹa因子的抑制剂。本专利技术也涉及式Ⅰ化合物的制备方法、抑制Ⅹa因子活性和抑制血液凝块的方法、式Ⅰ化合物在疾病治疗和预防中的用途，这些疾病通过抑制Ⅹa因子的活性是能够被治愈或预防的，例如血栓栓塞性疾病，本专利技术还涉及式Ⅰ化合物在用于这些疾病的药物制备中的用途。本专利技术进一步涉及含有式Ⅰ化合物的组合物，其中式Ⅰ化合物与一种惰性载体混合或缔合，特别是含有式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体物质和/或辅助物质的药物组合物。形成血凝块的能力对生存是极为重要的。不过在某些疾病状态中，循环系统内血凝块的形成本身是一种病源。不过在这些疾病状态中也不应完全抑制凝血系统，因为这会继发危及生命的出血。为了减少血管内形成血凝块的情况，本领域的技术人员已经尽力研制有效的Xa因子或凝血酶原酶的抑制剂，该酶参与形成凝血酶原酶复合体，在那里在凝块形成的过程中它起到激活凝血酶的作用。适宜浓度的该抑制剂将提高开始凝固所需的凝血酶原酶形成剂的水平，但是一旦已经获得了凝血酶的阈浓度，不会过分延长凝固过程。凝血是一种复杂的过程，涉及一系列逐渐增强的酶激活反应，其中血浆酶原按顺序被有限的蛋白水解作用所激活。从机理上说，凝血级联分为内部和外部途径，二者集合在Ⅹ因子的激活上；随后通过单一的公共途径生成凝血酶(见流程1)。 流程1凝血级联现有证据表明，内部途径在纤维蛋白形成的维持和增长中起到重要作用，而外部途径在凝血的开始阶段是关键的。一般认为，凝血实际上是由组织因子/Ⅶa因子复合体的形成所引起的。一旦形成该复合体，它通过激活ⅠⅩ和Ⅹ因子快速启动凝固。新形成的活化Ⅹ因子、即Ⅹa因子，然后与Ⅴa因子和磷脂形成一对一的复合体，即凝血酶原酶复合体，经过凝血酶从其前体凝血酶原的活化作用，该复合体负责将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白。随着时间的推移，Ⅶa因子/组织因子复合体(外部途径)的活性被一种Kunitz型蛋白酶抑制剂蛋白TFPI所抑制，后者在与Ⅹa因子复合时，能够直接抑制Ⅶa因子/组织因子的蛋白水解活性。为了在受到抑制的外部系统的存在下维持凝固过程，经过内部途径的凝血酶介导活性另外产生Ⅹa因子。因此，凝血酶起到双重的自动催化作用，不仅负责自己的产生，还负责纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。凝血酶生成的自动催化性质是对抗不受控制的出血的重要保障，而且一旦存在给定的凝血酶原酶阈水平，它确保凝血进行完全，起到例如结束出血的作用。因此，最需要的是研制抑制凝固而不直接抑制凝血酶的药剂。不过，尽管对这样一种抑制剂的渴求已有长期的认识，目前在临床应用中仍然没有出现有效的特异性Ⅹa抑制剂。在大量临床应用中，迫切需要防止血管内血液凝块或者需要某些抗凝剂治疗。目前可用的药物在大量特殊的临床应用中不尽如人意。例如，几乎50％的接受全髋部复位术的患者发生深静脉血栓(DVT)。目前得到认可的疗法给以固定剂量的小分子量肝素(LMWH)和可变剂量的肝素。即使使用这些给药方案，仍有10％至20％患者发生DVT，5％至10％患者发生出血并发症。另一种需要更好的抗凝剂的临床情况与接受经腔冠状血管成形术的患者和有发生心肌梗塞的可能或患有进展型心绞痛的患者有关。目前在习惯上公认的疗法由肝素和阿司匹林给药组成，在该过程的24小时内所引起的突发性血管闭合率为6％至8％。由于使用了肝素，需要进行输液疗法的出血并发症的发生率也约为7％。而且，即使显著地延迟了血管闭合，这一过程结束后肝素的给药几乎没有价值，还可能是有害的。使用最广泛的凝血抑制剂是肝素，和有关的硫酸化多糖、LMWH及硫酸肝素。这些分子通过促进凝固过程的天然调节因子抗凝血酶Ⅲ与凝血酶及Ⅹa因子的结合，发挥它们的抗凝作用。肝素的抑制活性主要是针对凝血酶的，后者失活的速度比Ⅹa因子快100倍。虽然相对于肝素而言，硫酸肝素和LMWH在一定程度上对Ⅹa的抑制作用比对凝血酶更强，不过二者的体外差异是不大的(3至30倍)，并且体内作用并无逻辑上的关系。水蛭素和hirulog是目前处于临床试验的另外两种凝血酶的特异性抗凝剂。不过，这些抗凝剂是抑制凝血酶的，也会引起出血并发症。对狒狒和狗所作的临床前研究显示，Ⅹa因子的特异性抑制剂防止凝块形成，而不产生用直接的凝血酶抑制剂所观察到的出血副作用。这样的Ⅹa因子抑制剂例如包括2，7-双-(4-脒基亚苄基)-环庚酮和N(α)-甲苯磺酰基-甘氨酰基-3-脒基苯丙氨酸甲基酯(“TENSTOP”)，它们的有效抑制浓度(Ki)分别为约20nM和800nM。(+)-(2S)-2-(4-({(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基}氧基)苯基)-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸也是一类Xa因子抑制剂的代表(Katakura等《生物化学与生物物理学研究评论》(Biochem.Biophys.Res.Comm.)197(1993)，965-972)。不过迄今这些化合物还没有被用于临床。若干Ⅹa因子的特异性抑制剂已见诸报道。Ⅹa因子的综合性和蛋白质抑制剂已被确认例如包括antistasin(“ATS”)和蜱抗凝肽(“TAP”)。ATS是从水蛭、即Haementerin officinalis中分离的，含有119个氨基酸，对Ⅹa因子的Ki为0.05nM。TAP是从蜱、即毛白钝缘蜱中分离的，含有60个氨基酸，对Ⅹa因子的Ki约为0.5nM。已在大量动物模型系统中对通过重组方式产生的ATS和TAP的功效进行了研究。这两种抑制剂都比其他抗凝剂减少了出血时间，在促凝血酶原激酶诱导的、结扎颈静脉的深静脉血栓模型中防止了凝块。该模型所达到的这种结果与使用当前的药物肝素所得结果有相互关系。还发现皮下ATS在促凝血酶原激酶诱导的播散性血管内凝血(DIC)模型中是有效的治疗方法。TAP有效地防止由手术放置聚酯(“DACRON”)移植物导致的“高剪切”动脉血栓和“流动减少这种防止作用的水平可产生活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)的临床上可接受的延长，即延长约不到两倍。相比之下，标准肝素即使在导致aPTT增加五倍的剂量下，也不会防止移植物内的血栓和流动减少。aPTT是凝血的临床测定，它对凝血酶抑制剂是特别敏感的。ATS和TAP还没有发展到临床应用。这两种抑制剂的一个主要缺点是所需的反复多次给药导致中和抗体的生成，因此限制了它们的潜在临床用途。而且，TAP和ATS的大小对口服给药来说是不可能的，进一步限制了能够得益于这些药剂的患者的数量。其他具有Ⅹa因子抑制活性的化合物已被描述过。例如，WO-A-95/29189公开了具有肽样结构的Ⅹa因子抑制剂，WO-A-97/08165公开了抑制Ⅹa因子的环状胍。WO-A-97／21437中描述了萘基取代的苯并咪唑，它具有对抗Ⅹa因子和Ⅱa因子的抑制活性，能够用作抗凝剂，WO-A-97/30971中描述了Ⅹa因子抑制性间脒基苯基类似物。但是仍然需要进一步的Ⅹa因子抑制剂，它具有改进了的性质，例如可取的药理学活性。Ⅹa因子的特异性抑制剂在药学实践中会具有实用价值。特别是Ⅹa因子抑制剂在这样的情况下应是有效的，即当前的药物肝素和有关硫酸化多糖是无效的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物， ＊＊＊ Ⅰ 其中 残基Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、Ｒ↑［１ｃ］和Ｒ↑［１ｄ］中的两个彼此独立地是氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、ＣＦ↓［３］、苯基、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、苯氧基－、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基－、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［５ａ］Ｒ↑［５ｂ］、－ＮＲ↑［５ｂ］－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［６ａ］、－Ｓ－Ｒ↑［６ｂ］、－ＳＯ↓［ｎ］－Ｒ↑［６ｃ］、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［５ａ］Ｒ↑［５ｂ］、－ＣＮ或－ＣＯ－Ｒ↑［７］，其中的ｎ是１或２，这两个残基是相同或不同的，残基Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、Ｒ↑［１ｃ］和Ｒ↑［１ｄ］中的另外两个是氢； Ｒ↑［５ａ］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、苯基、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－、甲酰基、（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）羰基－、苯基羰基－、苯基－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）羰基－、（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基）羰基－或苯基－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基）羰基－； Ｒ↑［５ｂ］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、苯基或苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－； Ｒ↑［６ａ］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、苯基、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－或苯基－ＮＨ－； Ｒ↑［６ｂ］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、苯基或苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－； Ｒ↑［６ｃ］是羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、苯基或苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－； Ｒ↑［７］是羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基－或－ＮＲ↑［５ａ］Ｒ↑［５ｂ］； 其中所有的残基Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５ｂ］、Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［６ｂ］、Ｒ↑［６ｃ］和Ｒ↑［７］如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且各自可以是相同或不同的； 其中存在于残基Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、Ｒ↑［１ｃ］、Ｒ↑［１ｄ］、Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５ｂ］、Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［６ｂ］、Ｒ↑［６ｃ］和Ｒ↑［７］中的苯基表示未取代的苯基残基或者被一个或两个相同或不同的取代基取代的苯基残基，取代基选自由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：E迪福萨，U海耐尔特，O克林勒，G左勒，F艾尔奥贝第，A沃尔瑟，P维尔德古斯，H马特尔，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]