2-取代的杂环磺酰胺制造技术

本发明专利技术的公开内容描述了特别适用于治疗哺乳动物脱发的式（Ⅰ）的新化合物和组合物，所述治疗哺乳动物脱发包括阻止和／或逆转脱发并促进毛发生长。本发明专利技术的化合物和组合物还可用于抵抗多种紊乱，例如包括抗多药性、人体免疫缺损病毒（ＨＩＶ）、心脏损伤和神经紊乱，并且可用于控制寄生虫和引起免疫抑制。Ｇ、Ｗ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ↓［２］－Ｒ↓［１０］如本申请中所定义。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及特别适用于治疗哺乳动物脱发的新化合物和组合物，所述治疗哺乳动物脱发包括阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长。本专利技术的化合物和组合物还可用于抵抗多种疾病，包括例如抗多药性、人体免疫缺陷病毒(HIV)、心脏损伤和神经紊乱，并且可用于控制寄生虫和引起免疫抑制。交叉索引根据美国法典第119(e)第35条，本申请以1998年9月30日提交的临时申请流水号60/102,448为优先权。
技术介绍
脱发是一种常见问题，这是由于例如自然过程而产生的或因使用某些为减轻疾病如癌症而设计的治疗药物而通常由化学方法促使产生的。这类脱发通常伴随有毛发再生长的缺乏，从而引起部分秃或全秃。这类秃发从美观的角度上考虑缺乏吸引力，且经历脱发的人特别苦恼。正如本领域公知的那样，毛发生长是由包括生长和休息交替时期的活动周期引起的。该周期通常分成公知为毛发生长初期、毛发生长中期和毛发生长终期的三个主要阶段。毛发生长初期是所述周期的生长期，其可以被表征为毛囊穿入真皮深处，同时正在分化的细胞快速增殖而形成毛发。下一阶段是毛发生长中期，该阶段是过渡阶段，其标志是细胞分裂的停止，在该阶段毛囊穿过真皮而退化且毛发生长停止。下一阶段，即毛发生长终期的特征通常是休止阶段，在该阶段退化的毛囊含有具有压紧的真皮乳头细胞的芽胞。在毛发生长终期，新毛发生长初期的启动由芽胞内细胞的快速增殖、真皮乳头的扩增和基膜组分的精制而引起。在毛发生长的过程中该周期重复进行。当毛发生长停止时，大部分毛囊处于毛发生长终期而不进入毛发生长初期，从而导致全部或部分秃发的发生。在文献中已经有许多试图引起毛发再生长的记载，例如试图通过促进或延长毛发生长初期而实现。目前，美国联邦食品和药物管理局已经批准了两种用于治疗男性秃发的药物外用米诺地尔(minoxidil)(由Pharmacia &Upjohn以Rogaine销售)和口服非那司提(finasteride)(由Merck & Co.,Inc.以Propecia销售)。但是，关于米诺地尔具有使毛发生长的能力，有两种互相矛盾的报导。事实上，通过使用米诺地尔来降低血压的早期临床研究甚至没有提到多毛症(毛发生长)为一种副作用。参见，Dormois等人，“严重高血压中的米诺地尔当常规药物不能起作用时的价值”，American Heart Journal，第90卷，第360-368页(1975)。确实，米诺地尔的生产商已经报导使用米诺地尔只在一部分病人中有有限的毛发生长。参见，如Physician’s DeskReference，第49版(1995)，第2580页。而且，米诺地尔可能有严重的副作用，包括血管舒张(其导致流体保持在心脏周围并增加心率)、呼吸困难和体重增加。Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2581页。而且，尽管早期的指示者表明Propecia可能比Rogaine更有效，使用Propecia的病人经历有限的毛发生长。参见，The New England Journal ofMedicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。而且，Propecia有严重的潜在副作用。Propecia可能引起阳萎、性欲降低、射精量降低、乳房触痛和增大以及超敏反应，包括嘴唇肿胀和皮肤疹。而且，妇女和儿童被指示不能使用Propecia。事实上，怀孕或可能怀孕的妇女甚至不应当处置压碎的或破碎的含有该药物的药片。参见，Physician’s Desk Reference，第52版(1998)，第1737页和The New England Joumal of Medicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。有趣的是，公知免疫抑制剂环孢菌素A和FK506会引起显著的多毛副作用。参见，Iwabuchi等人，“免疫抑制性的肽基-脯氨酰基顺反异构酶(PPIase)抑制剂，环孢菌素A、FK506、子囊霉素(Ascomycin)和雷怕霉素(Rapamycin)对小鼠中毛发生长起始的影响新毛发的生长不需要免疫抑制”，Joumal of Dermatological Science,第9卷，第64-69页(1995)；Yamamoto等人，“环孢菌素A和FK506，有效的免疫抑制剂，刺激毛发生长的作用”，Journal of Dermatological Science,第7卷(增刊)，第S47-S54页(1994)；Yamamoto等人，“通过局部施用FK506，有效的免疫抑制剂，刺激毛发生长”，Joumal ofInvestigational Dermatology，第102卷，第160-164页(1994)；Jiang等人，“通过局部施用FK506，有效的免疫抑制剂，在毛发生长终期的小鼠皮肤中诱导毛发生长初期”，Journal of Investigational Dermatology，第104卷，第523-525页(1995)；McElwee等人，“局部FK506用于脱发簇(Alopecia Areata)的有效的免疫治疗？使用Dundee实验秃鼠模型的研究”，British Joumal of Dermatology，第137卷，第491-497页(1997)；Maurer等人，“通过局部亲免素配体调节毛发生长”，American Journal ofPathology，第150卷，第4期，第1433-1441(1997)；和Paus等人，“通过免疫抑制控制毛发生长”，Arch.Dermatol.Res.,第288卷，第408-410页(1996)。但是，由于这些化合物用作免疫抑制剂的显著效力，所以将它们用作毛发生长活性物质可能不是理想的。FK506是具有下列结构的复杂大环分子 Stocks等人，“在FK-506的切除的结合域内对结合吡喃糖苷取代基的贡献”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第12期，第1457-1460页(1994)。已经公开了具有毛发生长性能呈例如脱发簇和/或男性秃发形式的非常类似该复杂大环的类似物。参见，如Kawai等人，USP5,541,193，转让给Abbott Laboratories,1996年7月30日授权；Asakura等人，USP5,496,564，转让给Fuiisawa Pharmaceutical Co.,1996年3月5日授权；Baumann等人，USP5,352,671，转让给Sandoz Ltd.,1994年10月4日授权；以及Rupprecht等人，USP5,550,233，转让给Merck&Co.,Inc.,1996年8月27日授权。但是，涉及环孢菌素A和FK506的多毛活性的兴奋，在某种程度上，被有关结构不如FK506复杂的、各种更小、非大环的免疫抑制和非免疫抑制化合物多毛症的报导的缺乏所平息。参见，Steiner等人，WO96/40140，转让给Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1996年12月19日公开；Hamilton等人，WO96/40633，转让给Guilf本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于下列结构：＊＊＊及其可药用的盐、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亚酰胺，其中：（ａ）Ｖ是杂原子，其中该杂原子是氮原子；（ｂ）Ｇ选自具有至少３个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基 、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；（ｃ）Ｚ是饱和或不饱和的４－、５－、６－、７－、８－或９－员的杂环，该杂环任选含有一个或多个选自Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］和Ｐ（（Ｏ）ＯＫ）的另外的杂原子；（ｄ）Ｋ选自氢、烷 基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；（ｅ）Ｗ选自零、氢和低级烷基；（ｆ）Ａ选自零和烷基；（ｇ）Ｘ和Ｙ各自独立地选自Ｃ（Ｏ）、Ｎ、Ｏ和Ｓ，其中：（ｉ）当Ｘ是Ｃ（Ｏ） 时，那么Ｒ↓［３］是零且Ｙ选自Ｎ、Ｏ和Ｓ；（ｉｉ）当Ｘ是Ｎ时，那么Ｒ↓［３］选自氢、烷基和芳烷基，Ｙ选自Ｃ（Ｏ）且Ｒ↓［２］是零；（ｉｉｉ）当Ｘ是Ｏ时，那么Ｒ↓［３］是零，Ｙ是Ｃ（Ｏ）且Ｒ↓［２］是零；（ｉｖ）当Ｘ是Ｓ时，那么Ｒ ↓［３］是零，Ｙ是Ｃ（Ｏ）且Ｒ↓［２］是零；（ｅ）Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自零、氢、烷基和芳烷基；（ｆ）Ｒ↓［４］是烷基；（ｇ）Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自独立地选自零、氢、具有至少三个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链 烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；或其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］连接在一起形成碳环或杂环；其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的至少一个不是零或氢；（ｈ）Ｑ选自ＣＨ↓［２］、ＣＨＲ↓［７］、ＮＲ↓［７］、Ｓ 、Ｓ（Ｏ）和Ｓ（Ｏ）↓［２］；（ｉ）Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］各自独立地选自零、氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、卤素、氰基、羟基、氧代、亚氨基 、－Ｒ↓［１４］ＳＲ↓［１５］、－Ｒ↓［１４］Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↓［１５］、－Ｒ↓［１４］Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［１５］、－Ｒ↓［１４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１５］、－Ｒ↓［１４］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］、－Ｒ↓［１４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１５］、－Ｒ↓［１４］ＯＲ↓［１５］、－Ｒ↓［１４］ＮＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］、－Ｒ↓［１４］Ｐ（Ｏ）ＮＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］、－Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
US 1998-9-30 60/102,5391．一种化合物，其特征在于下列结构 及其可药用的盐、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亚酰胺，其中(a)V是杂原子，其中该杂原子是氮原子；(b)G选自具有至少3个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；(c)Z是饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-、8-或9-员的杂环，该杂环任选含有一个或多个选自O、N、S、S(O)、S(O)2和P((O)OK)的另外的杂原子；(d)K选自氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；(e)W选自零、氢和低级烷基；(f)A选自零和烷基；(g)X和Y各自独立地选自C(O)、N、O和S，其中(ⅰ)当X是C(O)时，那么R3是零且Y选自N、O和S；(ⅱ)当X是N时，那么R3选自氢、烷基和芳烷基，Y选自C(O)且R2是零；(ⅲ)当X是O时，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；(ⅳ)当X是S时，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；(e)R2和R3各自独立地选自零、氢、烷基和芳烷基；(f)R4是烷基；(g)R5和R6各自独立地选自零、氢、具有至少三个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；或其中R5和R6连接在一起形成碳环或杂环；其中R5和R6中的至少一个不是零或氢；(h)Q选自CH2、CHR7、NR7、S、S(O)和S(O)2；(i)R7、R8、R9和R10各自独立地选自零、氢、烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰M麦基弗，查尔斯R德根哈特，戴维J艾克霍夫，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]