药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，更具体地说，涉及含有（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲基磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］－（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟基庚－６－烯酸或其可药用盐作为活性成分和其中阳离子为多价的无机盐的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物，更具体地说，本专利技术涉及含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐(下文称为“本专利技术试剂”)的药物组合物。其中所述的盐具体是钠盐和钙盐，尤其是钙盐双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(如下面式Ⅰ所示)。在公开号为0521471的欧洲专利申请和生物有机和药物化学(Bioorganic and Medicinal Chemistry)(1997),5(2)，第437-444页中公开了本专利技术试剂作为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂，并公开了其可用于治疗高胆甾醇血、高脂蛋白血和动脉粥样硬化。同本专利技术试剂有关的一个问题是在某些条件下，该试剂特别容易降解。形成的主要降解产物为相应的(3R,5S)内酯(下文称“内酯”)和氧化产物(下文称“B2”)，其中，碳-碳双键相邻的羟基被氧化成酮官能团。本专利技术试剂具有明显降解的倾向使得难以配制和提供一种具有市售产品能接受的储存期的药物组合物。在英国专利2262229中公开了为HMG CoA还原酶抑制剂的某些7-取代的-3,5-二羟基-6-庚烯酸盐的药物制剂，这些化合物对pH降解敏感。这些制剂需要存在能使组合物的水溶液或分散体的pH值至少为8的碱性介质(例如碳酸盐或碳酸氢盐)。然而，我们发现单独控制制剂的pH值，还不足以提高本专利技术试剂的稳定性。我们已经发现通过选择无机盐，将其加入到含有一种或多种多价无机阳离子的组合物中，可以提高本专利技术试剂的稳定性。不愿为理论所束缚，我们认为所述多价无机阳离子稳定了本专利技术试剂的结构，使其更难以被氧化和/或内酯化。因此，我们提供的本专利技术含有以下内容(1)含有作为活性成分的本专利技术试剂和其中阳离子为多价的无机盐的药物组合物。(2)其中阳离子为多价的无机盐在含有本专利技术试剂的药物组合物中作为稳定剂的应用。优选的本专利技术特征为(1)其中本专利技术的试剂在组合物中的含量超过5mg、优选超过10mg。但本专利技术试剂含量为1mg、2mg、5mg和10mg的组合物除外。在优选的组合物中，本专利技术试剂的含量为20mg、40mg或80mg。(2)其中稳定化合物不为合成的水滑石。(3)形成的药物组合物为片剂或粉剂。本专利技术药物组合物优选为片剂。在无机盐中发现的多价阳离子可以选自下列物质钙、镁、锌、铝和铁或其混合物。优选的多价阳离子为钙、铝和镁或其混合物。特别优选的多价阳离子为铝和镁或其混合物。无机盐中的抗衡离子可以选自磷酸根、碳酸根、硅酸根(silicate)、氧化物和偏硅酸根(metasilicate)。优选的抗衡离子选自碳酸根、硅酸根(silicate)、氧化物和偏硅酸根(metasilicate)。特别优选的抗衡离子选自硅酸根(silicate)、氧化物或偏硅酸根(metasilicate)。本专利技术的各个方面包括含有选自上述任意阳离子的多价阳离子和也选自上述任意阴离子的抗衡离子的无机盐。本专利技术所用的无机盐优选为偏硅酸铝镁(NeusolinTM,FujiChemical Industry Limited)、磷酸氢钙或正磷酸钙、三碱价磷酸镁和三碱价磷酸铝。特别优选偏硅酸铝镁和三碱价磷酸钙。还优选这样的组合物具有良好的流速以有助于加工成单位口服剂型，例如片剂；当加工成可为不同剂量强度的口服片剂时，还优选这样的组合物具有良好的崩解特性和溶解特性。在药物组合物中，无机盐与本专利技术试剂的重量比为1∶80-50∶1，优选1∶50-50∶1，更优选1∶10-10∶1，特别更优选1∶5-10∶1。优选地，本专利技术的药物组合物配制成口服剂型，例如片剂。因此，本专利技术的另一方面涉及药物组合物，其含有本专利技术试剂、其中阳离子为多价的无机盐和一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。本专利技术还有一个方面涉及口服药物组合物，其含有本专利技术试剂、一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和其中阳离子为多价的无机盐。合适的填充剂包括，例如乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、无机盐、纤维素衍生物(例如微晶纤维素、纤维素)，硫酸钙、木糖醇和乳糖醇。合适的粘合剂包括例如聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯树胶、黄芪胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、copolyvidone、明胶和藻酸钠。合适的崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠(crosscarmellosesodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和十八烷基富马酸钠。可以加入其它常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、二氧化硅流动调节剂(silica flow conditioners)、防粘剂或助流剂(glidant)。其它可以应用的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它赋形剂记载于下列文献中“药物赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)”第2版，美国药学协会编；“工业制药的理论与实践”(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第2版，Lachman,Leon,1976；药物剂型片剂卷1(Pharmaceutical DosageForms:Tablets Volume 1)，第2版，Lieberman,Hebert A，等编，1989；现代药物学(Modern Pharmaceutics),Banker,Gilbert和Rhodes,Christopher T,1979；和雷明顿药物科学(Reminton’sPharmaceutical sciences)，第15版，1975年。一般地，本专利技术试剂的重量含量为1-50％、优选1-25％、更优选1-20％、特别优选5-18％。一般地，无机盐例如三碱价磷酸钙的重量含量为1-25％、例如1-20％，优选5-18％。一般地，一种或多种填充剂的重量含量为30-90％。一般地，一种或多种粘合剂的重量含量为2-90％。一般地，一种或多种崩解剂的重量含量为2-10％、优选4-6％。应该理解一种具体的赋形剂可以同时充当粘合剂和填充剂，或充当粘合剂、填充剂和崩解剂。一般地，填充剂、粘合剂和崩解剂的总量为例如组合物重量的70-90％。一般地，一种或多种润滑剂的重量含量为0.5-3％，特别是1-2％。本专利技术的药物组合物可以应用本领域通常已知的标准技术和制备方法制备，例如通过把各组分干混。例如，可以把本专利技术试剂和其中阳离子为多价的无机盐、一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂以及其它附加的赋形剂(如果需要)混合在一起。可以把混合前的混合物组分、或混合物本身通过筛网过滤，例如通过400-700μm筛网。然后把润滑剂，也可以将其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲基磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］－（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟基庚－６－烯酸或其可药用盐作为活性成分和其中阳离子为多价的无机盐。

【技术特征摘要】
GB 2000-1-26 0001621.21．一种药物组合物，含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐作为活性成分和其中阳离子为多价的无机盐。2．权利要求1所述的药物组合物，其中无机盐中的阳离子选自钙、镁、锌、铝和铁。3．权利要求1所述的药物组合物，其中无机盐选自偏硅酸铝镁、三碱价磷酸钙、三碱价磷酸镁和三碱价磷酸铝。4．权利要求3所述的药物组合物，其中无机盐为偏硅酸铝镁。5．片剂或粉剂形式的权利要求1-4任意一项所述的药物组合物。6．权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其中活性成分的含量高于5mg。7．权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其中活性成分的含量高于10mg。8．权利要求1-7任意一项所述的药物组合物，其中阳离子为多价的无机盐不为合成的水滑石。9．权利要求1-8任意一项所述的药物组合物，其中无机盐与活性成分的重量比为1∶80-50∶1。10．上述任意一项权利要求所述的药物组合物，其还包括一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。11．上述权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其中活性成分的含量为组合物重量的1-50％。12．上述权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其中无机盐的含量为组合物重量的1-50％。13．权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR克雷克莫雷，NA维金斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]