焦虑方法技术

６－羟基－８－［４－［４－（２－嘧啶基）－哌嗪基］－丁基］－８－氮杂螺环［４．５］－７，９－二酮及其可药用盐和水合物能够用于减轻焦虑症。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】焦虑方法有关申请的交叉参考本申请是2000年1月18日提交的09/484,161号申请的部分继续申请。其为1999年8月5日提交的09/368,842号申请的分案申请。
技术介绍
本专利技术涉及减轻焦虑的改进方法，该方法通过给药抗焦虑有效量的6-羟基-8[4-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪基]-丁基]-8-氮杂螺环[4.5]-7，9-二酮进行。该化合物首次被Jajoo等在Druq Metab.andDisposition，17/6，pp.634-640，1989中公开，其属于临床上有用的抗焦虑药物丁螺旋酮的若干代谢物中的一种代谢物。通过与合成制备得到的可信化合物样品比较确定了该代谢物的结构。该代谢物化合物被指定为BMY 28674，也被称为BMY 28674。母体药物，丁螺旋酮，具有下列化学结构 丁螺旋酮丁螺旋酮的化学名为8-[4-[4-(2-嘧啶基)1-哌嗪基]丁基-8-氮杂螺环(4，5)-癸烷-7，9-二酮，它是一种药物活性化合物，已经发现其能够有效地治疗焦虑症和抑郁症。已经被认可的理论认为丁螺旋酮通过血清素1A(5-HT1A)受体发挥作用。然而，丁螺旋酮具有非常高的首过效应，通常来说，经口服后，仅仅有4％治疗剂量的丁螺旋酮以非代谢形式到达全身循环(Mayol等，Clin.Pharmacol.Ther.，37，p.210，1985)。还观察到丁螺旋酮的吸收存在巨大的个体差异。业已证明该药物的最大血浆浓度的个体差异高达10倍(Gammans等，American J.Med.，80，增刊3B，pp.41-51，1986)。Wu等在US 3,717,634中公开了丁螺旋酮和相关类似物的合成，并公开了它们的治疗精神病特性。Casten等在US 4,182,763中公开了用丁螺旋酮盐酸盐作为新的抗焦虑试剂用于治疗神经官能症患者。以前通过实验室方法测试了BMY 28674的抗焦虑活性，所述实验室方法是专门针对于测定氮杂螺旋酮(azaspirone)例如丁螺旋酮、吉吡隆及其结构类似物的抗焦虑活性而开发的。在这种测试中，测试出BMY 28674没有显著的抗焦虑活性，并且没有任何文献公开该化合物具有任何类型的显著生物学活性。诚然，除1-嘧啶基哌嗪(1-PP)外，尚没有文献公开了任何已知的丁螺旋酮代谢物具有任何的显著抗焦虑活性。参见Gammans等，JAMA，(1986年3月)，第80卷，增刊3B，pp.43-44。因此，当以代谢物的形式通过最大化不变药物的浓度的方式应用时，口服丁螺旋酮用于治疗焦虑症被认为是最佳的。U.S.5,431,922记载了丁螺旋酮的延期释放剂型，从而对该药物的口服进行了改进，因为未发生变化的丁螺旋酮血浆含量增加，而代谢物含量降低，这是通过测定丁螺旋酮与1-PP代谢物的血浆浓度比例而得出的结论。然而并没有公开这些制剂的效果数据，并且它们没有被商业化。U.S.5,633,009公开并要求保护一种释放丁螺旋酮的经皮贴剂。正如所料，该经皮释放剂型可靠地得到较高的丁螺旋酮血浆含量(AUC)，并且通过测定1-PP得知代谢物含量大大降低。通常把贴剂设计成每24小时释放60mg丁螺旋酮。令人惊奇地，用该贴剂进行临床研究显示其抗焦虑作用与安慰剂没有明显差异。最近，U.S.6,008,222要求保护口服给药丁螺旋酮的改进方法，其中，未变化的丁螺旋酮的生物利用度增加，并且降低了代谢物的生成。所公开的方法涉及丁螺旋酮与药物奈法唑酮(细胞色素P4503A4(CYP3A4)的抑制剂)联合给药。根据测定的初步临床数据，不再打算开发该药物的联合给药制剂。总之，业已发现人口服抗焦虑药丁螺旋酮得到若干代谢物，BMY28674是这几种代谢物中的一种，在本专利技术之前，该化合物本身并没有被发现有用的生物学活性。具体地说，在以前的测试中没有检测出其抗焦虑活性。据预测丁螺旋酮的代谢抑制将引起更强的抗焦虑反应，基于此预测推荐了丁螺旋酮的剂量。临床观察认为某些比例的焦虑症患者口服丁螺旋酮后没有减轻症状，该临床观察被认为是在这些未反应者中未达到足够含量的母体药物所引起的。另一种临床观察的结果是抗焦虑效果观察前有7-10天的滞后期，这一点被归因于慢性给药丁螺旋酮引起受体部位动力学的变化。BMY28674具有抗焦虑活性的这种出人意外的的发现揭示出这些观察的其它解释。附图的简要说明附图说明图1.在幼大鼠中，BMY28674对于分离诱导的超声发音和运动活性的作用。图2.在幼大鼠中，丁螺旋酮对于分离诱导的超声发音和运动活性的作用。图3.在人体中，口服丁螺旋酮后丁螺旋酮的人血浆浓度。图4.在人体中，口服丁螺旋酮后1-PP的人血浆浓度。图5.在人体中，口服丁螺旋酮后BMY28674的人血浆浓度。图6.在体外代谢研究中，丁螺旋酮产生BMY28674的人肝脏微粒体(HLM)代谢。专利技术概述和详述我们已经发现6-羟基-8-[4-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪基]-丁基]-8-氮杂螺环[4.5]-7，9-二酮(I)能够用作治疗焦虑症的试剂，该化合物在此被称为BMY 28674，其结构式如下 BMY28674I该化合物被认为是丁螺旋酮的活性代谢物。关于临床用抗焦虑试剂丁螺旋酮及其推定或实际代谢物的室内(in-house)测试结果表明抗焦虑活性主要由丁螺旋酮本身决定的，丁螺旋酮的代谢物几乎不具有抗焦虑活性。例如，将某些推定的代谢物全身给药(静脉注射和胃内给药)于大鼠几乎不或者完全不抑制背缝神经元兴奋(dorsal raphe neuronal firing)。相反，丁螺旋酮本身对背缝神经元兴奋产生高度抑制。参见VanderMaelen等，Eur.J.Pharmacol.，129，pp.123-30，1986。然而一种代谢物，结构片段1-(2-嘧啶基)哌嗪，也被称为1-PP， 1-PP对于背缝兴奋显示弱的抑制作用，并且在某些其它临床前试验中显示某些抗焦虑活性(参见U.S.4,409,223)，在某些行为测试范例中，其还显示焦虑活性。参见Cervo等，Life Sciences，43，pp.2095-2102，1988；Martin，Psychopharmacology，104，pp.275-278，1991。还可能的情况是1-PP的生物学活性是通过α2肾上腺素机理介导的，因为1-PP不显示结合5-HT1A受体。目前，1-PP的临床效果仍然不清楚。通常认为抗焦虑活性是由于丁螺旋酮本身的原因，剂量指导说明目前是根据焦虑患者中未变丁螺旋酮的最大血浆浓度来提供的。在丁螺旋酮代谢被抑制的患者中，或者是由于患者肝酶活性的原因，或者是由于摄取了对肝代谢有抑制作用的物质，特别CYP 3A4，对于这些患者，必须劝告其降低丁螺旋酮的用药量。有趣的现象是丁螺旋酮的高血浆含量与副作用之间并没有具体相关性。通过发现目前的活性代谢物，这些剂量指导说明的方向应该改变成有利于生成BMY 28674的酶生成条件。结果，对于丁螺旋酮代谢被抑制的患者，应该增加丁螺旋酮的剂量，而不是降低其剂量。另一个被广泛接收的假设认为对于某些比例的患者，给药丁螺旋酮并不能减轻焦虑症状。这种无效因素被归因于没有变化的丁螺旋酮在非反应者中的血浆含量不足，尽管丁螺旋酮在所有患者中的血浆含量非常低。治疗失败的这种解释尚缺乏科学证实。另本文档来自技高网...

【技术保护点】
减轻哺乳动物不希望的焦虑症的方法，包括：对所述哺乳动物全身给药有效量但非毒性量的６－羟基－８－［４－［４－（２－嘧啶基）－哌嗪基］－丁基］－８－氮杂螺环［４．５］－７，９－二酮或其可药用酸加成盐或其水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2000-1-18 09/484,161;US 2000-6-6 09/588,2211.减轻哺乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：RF梅奥，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]