一种治疗焦虑症的方法技术

通过给需要的患者使用有效量的至少一种腺苷Ａ↓［２Ａ］受体拮抗剂，任选结合不同于腺苷Ａ↓［２Ａ］受体拮抗剂的抗焦虑药，治疗焦虑症，例如惊恐性障碍，广场恐怖症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，泛化性焦虑症，特殊型恐惧症等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及治疗焦虑症的方法，包括施用至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。
技术介绍
焦虑症焦虑症是一组心理问题，主要特征包括极端焦虑，害怕，担心，回避，和强迫性习惯动作，产生或导致不规则的发病率，过度使用医疗保健服务，以及功能障碍。在美国和其它多数国家焦虑症是最普遍的精神疾病之一。这种疾病的发病率不分文化相当一致。在多数情况下，女人比男人更可能得焦虑症。长期性焦虑症可以增加与心血管相关的死亡率，因而必须进行正确的诊断和迅速开始治疗。列在精神病的诊断和统计手册(第4版-修订版，1994，由AmericanPsychiatric Association出版，Washington，D.C.，U.S.A，393至444页)中的焦虑症，包括伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍，没有惊恐性障碍史的广场恐怖症，特殊型恐惧症，社交恐怖症，强迫性障碍(OCD)，创伤后精神紧张性障碍(PTSD)，急性精神紧张性障碍，泛化性焦虑症(GAD)，由普通的医疗条件引起的焦虑症，物质引起的焦虑症，特殊型恐惧症以及其它没有列举的焦虑症。伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍惊恐性障碍是一种焦虑症，其主要特征为反复出现惊恐发作(即，强烈恐惧或不适的不连续期，具有至少四个典型的联合症状)。发作经常持续几分钟(极少情况下持续几小时)，是无法预料到的，并且在暴露到几乎总是引起焦虑的情况之前或当时，如单纯型恐惧症一样，没有倾向立刻会发生。发作的“无法预料”方面是这种障碍的重要特征。惊恐发作典型地从强烈的忧虑或害怕的突然发作开始，伴随有身体症状例如呼吸浅短，头晕，昏厥，窒息，心悸，发抖，出汗，寒战，恶心，麻木，热潮红或战栗，胸痛等。惊恐性障碍可以伴随有广场恐怖症，在严重的情况下担忧的人几乎不能外出。公众样本中大约三分之一至二分之一被诊断具有惊恐性障碍的人也具有广场恐怖症，而在临床样本中遇到广场恐怖症的比率更高。没有惊恐性障碍史的广场恐怖症广场恐怖症是一种疾病，其特征在于焦虑处于可能难以逃避(或令人困窘的)，或者惊恐发作或惊恐状症状(即，害怕头晕突然发作或腹泻突然发作)发生时不可能得到帮助的地方或情况下。在具有广场恐怖症的惊恐性障碍或不具有惊恐性障碍史的情况下发生广场恐怖症。没有惊恐性障碍史的广场恐怖症的主要特征与具有广场恐怖症的惊恐性障碍相似，除了害怕的焦点在于出现能力丧失或极度令人困窘的惊恐状症状或有限的症状发作，而不是惊恐全部发作。几乎全部(超过95％)出现广场恐怖症的个体目前也诊断有(或曾经有)惊恐性障碍。相比，已经报道在精神病学样本中没有惊恐性障碍的广场恐怖症普遍高于具有广场恐怖症的惊恐性障碍。强迫性障碍(OCD)主要症状是反复出现的强迫症(即，引起显著焦虑的重复出现和侵入的想法，图象或欲望)和/或足够严重导致忧虑的强迫行为(即，为减少强迫症产生的焦虑而进行的重复行为或精神动作)，该强迫症耗时或严重干扰人的正常工作和生活方式。焦虑是伴随这种障碍的一个特征一个受影响的人可以例如显示出恐惧性避免涉及引起强迫症的情况。典型的强迫症包括沾污，怀疑(包括自我怀疑)以及紊乱的性或宗教思想。典型的强迫行为包括洗涤，检查，命令事情以及计算。社交恐怖症社交恐怖症的特征在于持续害怕可能产生困窘的社会或表演情况。患有社交恐怖症的人害怕或避免的典型的情况包括聚会，会议，在其它人前吃东西，在其它人前书写，演讲，交谈，遇见不熟悉的人，以及其它相关的情况。暴露到社会或表演情况几乎总是立刻引起焦虑反应，以及出汗，战栗，心脏跳动紊乱或悸动，精神混乱以及想要逃避。逃避社会和孤立也可以变得更加极端，特别是在更广泛性的条件下。社交恐怖症比任何其它焦虑症更普遍地与滥用酒精相联系，其经常试图作为社会恐惧的自我治疗药物。创伤后精神紧张性障碍(PTSD)主要的典型症状包括重新经历创伤(即，心理压力)事件，回避与该事件相联系的刺激，普通反应性麻木，以及觉醒增加。有关的“事件”是在普通的经历范围之外例如普通的丧亡，慢性病以及婚姻冲突。泛化性焦虑症(GAD)GAD为一种疾病，其主要特征是不切实际或过度的焦虑，担心两种或几种生活状况6个月或更长时间。这种担心难以控制，在这段时间内受影响的人比不受影响的人被这种担心困扰更长的日子。当这个人焦虑时，他或她显示出运动神经紧张的迹象，自主神经极度活跃以及失眠和scanning。特殊型恐惧症特殊型恐惧症是一种焦虑症，其主要特征为对某一特定刺激持续担心，该刺激可以是某一物体或状况，不同于担心惊恐发作或羞辱或在社会条件下困窘(这属于社交恐怖症)。例子包括恐惧飞行，高度，动物，注射，和血液。人们笼统地将简单型恐惧症称作“特殊型”恐惧症。暴露于该恐惧刺激中几乎总是导致立刻的焦虑反应。多种原因被怀疑能引发焦虑症，特别是遗传构成，早期成长和发展，以及后期生活经历的组合。单独或结合使用一些形式的咨询或心理治疗或药物疗法(药物治疗)治疗焦虑症。典型的用于治疗焦虑症患者的药物为苯并二氮杂类，选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)和丁螺环酮(buspirone)。苯并二氮杂类是一大类相对安全并广泛使用的药物，其具有迅速和显著的抗焦虑和镇静-催眠作用。使用SSRI类的药物治疗焦虑症例如惊恐性障碍，广场恐怖症，OCD，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，特殊型恐惧症和泛化性焦虑症[Kaplan & Sadock’sComprehensive textbook of psychiatry，第7版，1，1441-1498(1999)]。丁螺环酮是一种相对选择性的5HT1A部分拮抗剂，FDA批准作为一种抗焦虑药，大多用于治疗GAD，现在经常用作SSRIs的辅助用药[Kaplan & Sadock’s Comprehensive textbook of psychiatry第7版，1，1441-1498(1999)]。出现了针对GAD的有效的药物和心理治疗。然而多数药物研究都是基于GAD的旧标准(该标准后来被大量修改)，有证据表面一系列药物干预对于GAD可能是有帮助的，包括丁螺环酮，丙咪嗪以及各种苯并二氮杂类。认为药物疗法对于GAD不及对一些其它焦虑症更有效[Kaplan & Sadock’s Comprehensive textbook of psychiatry第7版，1，1441-1498(1999)]。治疗方法通常是行为接触。有时使用药物来减轻与开始接触治疗相关的预期焦虑。为此可以在需要的基础上使用低剂量的苯并二氮杂类和β-肾上腺素能受体拮抗剂。已经对一些用于治疗焦虑症的药物的可能的副作用表示担心，特别是苯并二氮杂类。通常存在与这些药物相关的副作用，这些副作用可能在治疗的过程中减少，包括镇静，疲劳，失调，说话模糊，和健忘症。苯并二氮杂类也具有产生药物依赖的可能性(即，停止使用后的生理或行为症状)。因此，继续需要新的有效和安全的抗焦虑药剂。腺苷A2A受体已知腺苷通过四个主要的受体亚型发挥作用，即A1，A2A，A2B和A3，其特征在于它们的一级序列[Pharmacol.Rev.，46，143-156(1994)]。腺苷A2A受体大量存在于基底神经节中，特别是尾状核，伏核以及几个物种的嗅结节中[Brain Res.，5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗焦虑症的方法，所述焦虑症选自惊恐性障碍，广场恐怖症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍以及特殊型恐惧症，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的至少一种腺苷Ａ↓［２Ａ］受体拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-10 60/509,046;US 2003-12-24 60/532,7931.一种治疗焦虑症的方法，所述焦虑症选自惊恐性障碍，广场恐怖症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍以及特殊型恐惧症，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。2.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为黄嘌呤衍生物或其药物上可接受的盐。3.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中R5代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；n为0至4的整数)或下式(I-i) (其中，Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基，Z代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。4.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中A2A受体拮抗剂为下式(I-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基，R3a代表氢或低级烷基；Za代表下式(I-ii) (其中，R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨基；m代表1至3的整数)或下式(I-iii) (其中，R7，R8和R9中至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。5.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基；R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基，或下式(I-ii) (其中，R6和m分别具有与上述定义相同的含义)；以及Y1和Y2分别具有与上述定义相同的含义]。6.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药物上可接受的盐。7根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(II)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R11代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；R12代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；R13代表氢，卤素或-WR14(其中W代表-O-，或-S-；R14代表取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)；Q1代表氢或3，4-二甲氧基苯甲基]。8.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(III)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R11A代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；R12A代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；m1和n1独立地为0到4的整数；Q1A代表氢或3，4-二甲氧基苯甲基；R15代表氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环(heterocyalic)基，或-CR17R18R19(其中R17，R18和R19独立地代表氢，羟基，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；或者R18和R19与相邻的碳原子结合在一起形成取代或未取代的碳环)；R16代表氢，卤素，羟基，或取代或未取代的低级烷基]。9.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(III-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐 (其中Q1A，R11A，R12A，R16，m1和n1分别具有与上述定义相同的含义；R17a代表羟基，羟基取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，或咪唑并[1，2-a]吡啶基；R18a和R19a独立地代表氢，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的芳基；或者R18a和R19a与相邻的碳原子结合在一起形成取代或未取代的碳环)。10.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(XII)表示的化合物或其药物上可接受的盐 (其中，R54代表取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烯基，或取代或未取代的杂芳基；W4代表单键或-C(＝O)-；R55代表取代或未取代的低级烷基)。11.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(XII-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐 (其中，R54的含义与上述定义相同；n3为1到4的整数；R80代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。12.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(XVIII)表示的化合物或其药物上可接受的盐 (其中R81代表取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烯基，或取代或未取代的杂芳基；W6代表单键或-C(＝O)-；R82代表取代或未取代的低级烷基)。13.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(XVIII-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐 (其中，R81的含义与上述定义相同；n4为1到4的整数；R83代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。14.根据权利要求1至13中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症为惊恐性障碍。15.根据权利要求1至13中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症为广场恐怖症。16.根据权利要求1至13中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症为强迫性障碍。17.根据权利要求1至13中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症为社交恐怖症。18.根据权利要求1至13中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症为创伤后精神紧张性障碍。19.根据权利要求1至13中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症为特殊型恐惧症。20.一种治疗焦虑症的方法，包括施用有效量的由下式(I)表示的黄嘌呤衍生物或其药物上可接受的盐 [其中R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中R5代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；n为0到4的整数)或下式(I-i) (其中，Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基；Z代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。21.根据权利要求20治疗焦虑症的方法，其中黄嘌呤衍生物为由下式(I-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基；R3a代表氢或低级烷基；Za代表下式(I-ii) (其中，R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨基；m代表1到3的整数)或下式(I-iii) (其中，R7，R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。22.根据权利要求20治疗焦虑症的方法，其中黄嘌呤衍生物为由下式(I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基；R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基或下式(I-ii) (其中R6和m各自具有与上述定义相同的含义)；Y1和Y2各自具有和上述定义相同的含义]。23.根据权利要求20治疗焦虑症的方法，其中黄嘌呤衍生物为(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。24.根据权利要求20至23中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症为泛化性焦虑症。25.一种治疗焦虑症的方法，包括给有此需要的患者组合施用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂和不同于腺苷A2A受体拮抗剂的抗焦虑药。26.根据权利要求25治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为黄嘌呤衍生物或其药物上可接受的盐。27.根据权利要求25治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为由下式(I)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中，R5代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；n为0到4的整数)或下式(I-i) (其中Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基；Z代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。28.根据权利要求25治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为由下式(I-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基，R3a代表氢或低级烷基；Za代表下式(I-ii) (其中R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨基；m代表1到3的整数)或下式(I-iii) (其中R7，R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。29.根据权利要求25治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为由下式(I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基；R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基，或下式(I-ii) (其中R6和m各自具有与上述定义相同的含义)；Y1和Y2各自具有与上述定义相同的含义]。30.根据权利要求25治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。31.根据权利要求25至30中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症为惊恐性障碍，广场恐怖症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，泛化性焦虑症或特殊型恐惧症。32.一种组合物，包含腺苷A2A受体拮抗剂以及不同于腺苷A2A受体拮抗剂的抗焦虑药。33.根据权利要求32的组合物，其中所述腺苷A2A受体拮抗剂为黄嘌呤衍生物或其药物上可接受的盐。34.根据权利要求32的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中，R5代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；n为0到4的整数)或下式(I-i) (其中Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基；Z代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。35.根据权利要求32的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基，R3a代表氢或低级烷基；Za代表下式(I-ii) (其中R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨基；m代表1到3的整数)或下式(I-iii) (其中R7，R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。36.根据权利要求32的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐 [其中R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基；R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基，或下式(I-ii) (其中R6和m各自具有与上述定义相同的含义)；Y1和Y2各自具有与上述定义相同的含义]。37.根据权利要求32的组合物，其中所述腺苷A2A受体拮抗剂为(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药物上可接受的盐。38.根据权利要求1治疗焦虑症的方法，其中所述腺苷A2A受体拮抗剂为三唑并嘧啶衍生物或其药物上可接受的盐。39.一种治疗焦虑症的试剂，所述焦虑症选自惊恐性障碍，广场恐怖症...

【专利技术属性】
技术研发人员：加濑广，妹尾直树，盐崎静男，小林实，加濑准也，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]