改良药物配方组成比例

提供改良药物组合物，它包含：一种或多种溶解性能改善的增溶的ＨＩＶ蛋白酶抑制化合物，后者存在于介质和／或长链脂肪酸或其混合物、药物可接受醇和水中。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及改良药物配方，它包含至少一种HIV蛋白酶抑制化合物，后者存在于介质和/或长链脂肪酸、乙醇或丙二醇和水的药物可接受溶液中，其中包含的所述HIV蛋白酶抑制化合物具有改进的溶解性能。
技术介绍
人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂已批准用于治疗HIV感染有几年了。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-(缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(Ritonavir)，以商品名NORVIR销售。Ritonavir已知具有抑制HIV蛋白酶、抑制HIV感染和提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学等功效。当单独或与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其他HIV蛋白酶抑制剂配合使用时，Ritonavir对抑制HIV感染特别有效。HIV蛋白酶抑制化合物的典型特征是口服生物利用率很差，因此一直存在着对研发一种具有适当口服生物利用率、稳定性和副作用等综合性能的改良HIV蛋白酶抑制剂口服剂量形式的需要。Ritoravir及其制备方法公开在美国专利5,541,206中，1996-07-30授权，在此将其公开内容收作参考。该专利公开了制备Ritonavir的方法，该方法生产出一种Ritonavir的结晶多晶型物，被称之为结晶形式I。制备Ritonavir的另一种方法公开在美国专利5,567,823中，1996-10-22授权，在此将其公开内容收作参考。该专利所公开的方法也产生结晶形式I的Ritonavir。包含Ritonavir或其药物可接受盐的药物组合物公开在美国专利5,541,206中，1996-07-30授权；5,484,801中，1996-01-16授权；5,725,878中，1998-03-10授权；以及5,559,158中，1996-09-24授权；还有国际申请WO98/22106，1998-05-28发表(对应于美国序列号08/966,495,1997-11-07提交)，所有这些文献的公开内容在此全部收作参考。Ritonavir用于抑制HIV感染的应用公开在美国专利5,541,206中，1996-07-30授权。Ritonavir与一种或多种逆转录酶抑制剂组合来抑制HIV感染的应用公开在美国专利5,635,523中，1997-06-03授权。Ritonavir与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂组合来抑制HIV感染的应用公开在美国专利5,674,882中，1997-10-07授权。Ritonavir用于提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的应用，公开在WO97/01349中，1997-01-16发表(对应于美国序列号08/687,774，1996-06-26提交)。在此，将所有这些专利和专利申请的公开内容收作参考。HIV蛋白酶抑制化合物的例子包括N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(例如，indinavir)以及相关化合物，公开在欧洲专利申请EP541168中，1993-05-12发表，以及美国专利5,413,999,1995-05-09授权，这两篇在此一并收作参考；N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺(例如，沙奎那韦)及其相关化合物，公开在美国专利5,196,438中，1993-03-23授权，在此收作参考；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-缬氨酰-(L)-苯基-吗啉-4-基酰胺及其相关化合物，公开在欧洲专利申请EP532466中，1993-03-17发表，在此收作参考；1-萘氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，1-萘氧基乙酰-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)、5-异喹啉氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺及其相关化合物，公开在欧洲专利申请EP490667中，1992-06-17发表，以及《Chem.Pharm.Bull.(化学药物公报)》40(8)2251(1992)，在此一并收作参考；[1S-[1R-(R-)，2S*])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(例如，SC-52151)及其相关化合物，公开在PCT专利申请WO92/08701中，1992-05-29发表，以及PCT专利申请WO93/23368中，1993-11-25发表，在此一并收作参考； (例如，VX-478)，以及相关化合物，公开在PCT专利申请WO94/05639中，1994-03-17发表，在此收作参考； (例如，DMP-323)或者 (例如，DMP-450)以及相关化合物，公开在PCT专利申请WO93/07128，1993-04-15发表，在此收作参考； (例如，AG1343，(nelfinavir))，公开在PCT专利申请WO95/09843中，1995-04-13发表，以及美国专利5,484,926,1996-01-16授权，这两篇在此一并收作参考； (例如，BMS 186,318)，公开在欧洲专利申请EP580402中，1994-01-26发表，在此收作参考； (例如，SC-55389a)以及相关化合物，公开在PCT专利申请WO9506061，1995-03-02发表，在此收作参考，并发表在人逆转录病毒及其相关传染病第二届全国大会(华盛顿特区，1995-01-29～02-02)，第88分会上；以及 (例如，BILA 1096 BS)及其相关化合物，公开在欧洲专利申请EP560268中，1993-09-15发表，在此收作参考；以及 (例如，U-140690(tipranavir))及其相关化合物，公开在PCT专利申请WO9530670中，1995-11-16发表，以及美国专利5,852,195，1998-12-22授权，这两篇在此均收作参考；或者上述任何一种的药物可接受盐。HIV蛋白酶抑制化合物的另一个例子包括式I的化合物 或其药物可接受盐，公开在PCT专利申请WO94/14436，1994-07-07发表，以及美国专利5,541,206，1996-07-30授权，在此一并收作参考。式I的化合物对抑制HIV感染很有用，因此用来治疗艾滋病。HIV蛋白酶抑制化合物的另一个例子是式II的化合物 及其相关化合物，或其药物可接受盐，公开在美国专利申请08/572,226中，1996-12-13提交，以及美国专利申请08/753,201,1996-11-21提交，以及国际专利申请WO97/21685，1997-06-19发表，在此将这些文献的公开内容收作参考。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，它包含：（ａ）增溶的ＨＩＶ蛋白酶抑制化合物或增溶的ＨＩＶ蛋白酶抑制化合物的组合，或其药物可接受盐；（ｂ）药物可接受有机溶剂，包含介质和／或长链脂肪酸或其混合物，以及丙二醇；（ｃ）水；以及（ｄ）任选地，药物可接 受表面活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2000-1-19 09/487,7391.一种药物组合物，它包含(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物或增溶的HIV蛋白酶抑制化合物的组合，或其药物可接受盐；(b)药物可接受有机溶剂，包含介质和/或长链脂肪酸或其混合物，以及丙二醇；(c)水；以及(d)任选地，药物可接受表面活性剂。2.权利要求1的组合物，其中所述HIV蛋白酶抑制化合物是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(Ritonavir)。3.权利要求1的组合物，其中所述HIV蛋白酶抑制化合物的组合是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(Ritonavir)与(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷(ABT-378)。4.权利要求1的组合物，其中所述HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的组合选自(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(Ritonavir)；(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(Ritonavir)与(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰]氨基-1，6-二苯基己烷；N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(indinavir)；N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-酰胺(沙奎那韦)；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-缬氨酰-(L)-苯基-吗啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；5-异喹啉氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；[1S-[1R-(R-)，2S*])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；VX-478；DMP-323；DMP-450；AG1343(nelfinavir)；BMS186，318；SC-55389a；BILA 1096 BS；以及U-140690(tipranavir)，或其药物可接受盐。5.权利要求1的组合物，其中所述介质和/或长链脂肪酸是油酸。6.权利要求1的组合物，其中所述表面活性剂是聚烃氧基-35-蓖麻油(Cremophor EL)。7.权利要求1的组合物，其中溶液被囊封在硬明胶胶囊或软明胶胶囊中。8.权利要求1的组合物，其中溶剂包含(1)药物可接受长链脂肪酸，占到整个溶液重量的约40％～约7...

【专利技术属性】
技术研发人员：L阿拉尼，S高希，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]