抗炎吲哚衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的盐，其在体内可水解的酯，或酰胺，其中Ｘ是ＣＨ↓［２］或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［１］是任意取代的芳基或杂芳基环；Ｒ↑［４］是基团ＯＲ↑［１５］或Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［１５］，其中ｑ是０、１或２以及Ｒ↑［１５］是取代的含氢烷基；以及Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］为指定的有机基团。这些化合物在治疗，尤其是治疗炎症有用，和这些化合物的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物也被描述和要求专利保护。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学化合物，这些化合物的制备以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗尤其是在治疗炎症中的应用。MCP-1是介导白细胞趋化性和活化的促长细胞因子趋化因子家族的一员。MCP-1是C-C趋化因子，该趋化因子是已知的最有效的和选择性的T-细胞和单核细胞化学引诱物和活化剂之一。MCP-1与包括类风湿关节炎、肾小球肾炎、肺纤维化、再狭窄(国际专利申请(International Patent Application)WO94/09128)、肺泡炎(Jonesetal.，1992，J.Immunol.，149，2147)及哮喘的许多炎症的病理生理学有关。被认为MCP-1在病理过程中起作用的其它疾病是动脉粥样硬化(例如Koch et al.，1992，J.Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癣(Deleuran et al.，1996，J.DermatologicalScience，13，228-236)、迟发型皮肤过敏反应、炎性肠疾病(Grimmetal.，1996，J.Leukocyte Biol.，59，804-812)、多发性硬化症和脑损伤(Bermanetal.，1996，J.Immunol.，156，3017-3023)。MCP-1抑制剂可能对治疗中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞和移植排异也有用。MCP-1通过MCP-1受体(又称CCR2受体)起作用。MCP-2和MCP-3至少也可部分通过MCP-1受体起作用。因此在本说明书中，当提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1调节作用”时，如果MCP-2和/或MCP-3通过MCP-1受体起作用，这包括MCP-2和/或MCP-3介导的抑制或拮抗作用。共同未决的国际专利申请Nos.PCT/GB98/02340和PCT/GB98/02341描述并要求保护基于吲哚环结构的化合物基团，这些化合物是MCP-1抑制剂并因此用于治疗中。USP5051442，WO9312780，EP-483881描述了某些吲哚衍生物作为NMDA拮抗剂的应用，其它吲哚及其作为白细胞三烯生物合成抑制剂的应用描述于，例如EP-A-275-667，EP-A-419049和USP 5,190,968中。最近，WO99/33800描述了各种用作因子XA抑制剂的吲哚衍生物。申请人发现，吲哚环4-位的某些取代，对于治疗上用作MCP-1抑制剂产生有利的效果。本专利技术提供式(I)化合物 其中X为CH2或SO2R1为任意取代的芳基或杂芳基环R2为羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-SO2NHR9、四唑-5-基、SO3H，或式(VI)基团 其中R8选自氢、烷基、芳基、氰基、羟基、-SO2R12其中R12为烷基，芳基，杂芳基，或卤代烷基、或R8为基团-(CHR13)r-COOH，其中r为1～3的整数并且每一基团R13独立选自氢或烷基；R9为氢、烷基、任意取代的芳基，如任意取代的苯基或任意取代的杂芳基，如5或6员杂芳基，或基团COR14，其中R14为烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；R10和R11独立选自氢或烷基，特别是C1-4烷基；R3为氢、官能团、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烷氧基、任意取代的环烷基；R4为基团OR15或S(O)qR15，其中q为0、1或2以及R15为取代的含氢烷基；以及R5、R6和R7独立选自氢、官能团或任意取代的烃基或任意取代的杂环基。合适的R4不是其中R15为C1-4烷基取代的一个未取代的苯基的OR15，如苄基氧基。此外，本专利技术提供式(I)化合物药学可接受的盐、其可在体内水解的酯或酰胺。式(I)化合物是单核细胞化学引诱剂蛋白-1的抑制剂。此外，它们显示出抑制RANTES引起的趋化性。RANTES是与MCP-1有类似的生物性状(prafile)，但通过CCR1受体起作用的另一种来自于与MCP-1同一家族的趋化因子。因此，这些化合物可用于治疗这些因子介导的疾病，特别是炎症。所以，本专利技术还提供用于治疗炎症的式(I)化合物。在本说明书中术语‘烷基’单独使用或作为后缀时包括直链、支链结构。这些基团可包含多达10个碳原子，优选多达6个并且更优选多达4个碳原子。同样，术语‘烯基’和‘炔基’指的是包含例如2～10个，优选2～6个碳原子的不饱和的直链或支链结构。环基部分，如环烷基、环烯基和环炔基结构类似但至少含有3个碳原子。象“烷氧基”之类的术语包含如同本领域中所理解的烷基。当表明烷基是“含氢”时，这是指至少存在一个氢原子，因此排除了，例如全卤代烷基。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。关于芳基包括芳香性碳环基，如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳香性或非芳香性环，例如包含4～20个碳原子，合适的是5～8个碳原子，至少其中一个是如氧、硫或氮原子的杂原子。这些基团的举例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。“杂芳基”指那些上面提到的具有芳香性的基团。术语“芳烷基”指芳基取代的烷基，如苄基。本说明书中所用的其它的术语包括“烃基”指包含碳和氢原子的任何结构。例如，可以是烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基。术语“官能团”是指反应性取代基，可包括给电子或拉电子基团。这样基团的举例包括卤素、氰基、硝基、C(O)nR18，OR18，S(O)mR18，NR19R20，C(O)NR19R20，OC(O)NR19R20，-NR19C(O)nR18，-NR18CONR19R20，-N＝CR18R19，S(O)nNR19R20或-NR19S(O)mR18其中R18、R19和R20独立选自氢或任意取代的烃基，或R19和R20共同形成上述定义的任意取代的杂环，杂环中任意包含其它杂原子，如硫、S(O)、SO2、氧和氮，n是整数1或2，m是1到3的整数。对于烃基基团R18、R19和R20的合适的任意取代基包括卤素、诸如三氟甲基的全卤代烷基，、巯基、羟基、羧基、烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中的芳基可以是被卤素、硝基或羟基取代的)、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、肟基或S(O)m，R16，其中m’为1或2并且R16为烷基。在R19和R20形成杂环基时，该杂环基可被烃基任意取代，如被烷基以及上述对烃基所列的取代基取代。对烃基或杂环基基团R5、R6和R7的合适的取代基包括上述对R18、R19和R20所列出那些的基团。合适的R1是任意取代的苯基、吡啶基、萘基、呋喃基或噻吩基环，并且特别是取代的苯基或吡啶基环。对式(I)中R1合适的任意取代基包括烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基，包括诸如三氟甲基的全卤代烷基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、肟基、氨磺酰基、氨基甲酰基、单-或二烷基氨基甲酰基或S(O)mR21，其中m如上面定义以及R21是烃基。取代基R5、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊ （Ⅰ）或其药学上可接受的盐、在体内可水解的酯或酰胺，其中Ｘ为ＣＨ↓［２］或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］为任意取代的芳基或杂芳基环：Ｒ↑［２］为羧基、氰基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＯＮＨＲ↑［８］、 －ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［９］、四唑－５－基、ＳＯ↓［３］Ｈ，或式（Ⅵ）基团＊＊＊ （Ⅵ）其中Ｒ↑［８］选自氢、烷基、芳基、氰基、羟基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］其中Ｒ↑［１２］为烷基，芳基，杂芳基，或卤代烷基、或Ｒ↑［８］为基团－（ ＣＨＲ↑［１３］）↓［ｒ］－ＣＯＯＨ，其中ｒ为１～３的整数并且每一基团Ｒ↑［１３］独立选自氢或烷基；Ｒ↑［９］为氢、烷基、任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，或基团ＣＯＲ↑［１４］，其中Ｒ↑［１４］为烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立选自氢或烷基；Ｒ↑［３］为氢、官能团、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烷氧基、任意取代的环烷基；Ｒ↑［４］为基团ＯＲ ↑［１５］或Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［１５］，其中ｑ为０、１或２以及Ｒ↑［１５］为取代的含氢烷基；以及Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立选自氢、官能团或任意取代的烃基或任意取代的杂环基。...

【技术特征摘要】
GB 1999-2-5 9902452.31.式(I)化合物 或其药学上可接受的盐、在体内可水解的酯或酰胺，其中X为CH2或SO2R1为任意取代的芳基或杂芳基环R2为羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-SO2NHR9、四唑-5-基、SO3H，或式(VI)基团 其中R8选自氢、烷基、芳基、氰基、羟基、-SO2R12其中R12为烷基，芳基，杂芳基，或卤代烷基、或R8为基团-(CHR13)r-COOH，其中r为1～3的整数并且每一基团R13独立选自氢或烷基；R9为氢、烷基、任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，或基团COR14，其中R14为烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；R10和R11独立选自氢或烷基；R3为氢、官能团、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烷氧基、任意取代的环烷基；R4为基团OR15或S(O)qR15，其中q为0、1或2以及R15为取代的含氢烷基；以及R5、R6和R7独立选自氢、官能团或任意取代的烃基或任意取代的杂环基。2.按照权利要求1的化合物，其中R15是被一个或多个官能团、被官能团任意取代的芳基或被官能团任意取代的杂环基取代的C1-3烷基。3.按照权利要求1或2的化合物，其中R15是被一个或多个选自下列的基团取代的C1-3烷基卤素；羟基；氰基；氨基；单-或二烷基氨基，其中每个烷基是被羟基、烷氧基或杂环基任意取代的；C1-4烷氧基；羧基；氨磺酰基；CONH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：AW福尔，J凯特勒，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]