用作尿激酶抑制剂的异喹啉类化合物制造技术

本发明专利技术公开了作为尿激酶抑制剂的式（Ⅰ）异喹啉基胍化合物及其盐：其中各取代基的定义同上说明书所述。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用作尿激酶抑制剂的一些异喹啉类化合物，特别是用作尿激酶抑制剂的异喹啉基胍类化合物。尿激酶(尿型纤溶酶原(plasminogen)激活物或uPA；国际生物化学分类协会第EC.3.4.21.31号)是一种由多种类型细胞(平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞)产生的丝氨酸蛋白酶。已经有人指出尿激酶在细胞侵染和组织改型中起关键作用。uPA的主要底物是纤溶酶原，其中细胞表面结合的uPA将纤溶酶原转化以生成丝氨酸蛋白酶纤溶酶(plasmin)。局部产生的高纤溶酶浓度通过分解细胞外基质来介导细胞侵染。涉及细胞侵染和组织改型的重要过程包括创伤修复、骨改型、血管生成、肿瘤侵染、和转移瘤散布。已经用抗尿激酶单克隆抗体和一些其它已知尿激酶抑制剂报道了尿激酶抑制剂的有益作用。例如，已经报道了抗尿激酶单克隆抗体在体外阻断肿瘤细胞侵染的作用(W.Hollas等人，Cancer Res.51:3690；A.Meissauer等人，Exp.Cell Res.192:453(1991))，在体内阻断肿瘤转移和侵染的作用(L.Ossowski,J.Cell Biol.107:2437(1988)；L.Ossowski等人，Cancer Res.51:274(1991))和在体内阻断血管生成的作用(J.A.Jerdan等人，J.Cell Biol.115[3 Pt 2]:402a(1991))。而且，据报道，阿米洛利(AmilorideTM)-一种仅具有中等效力的已知尿激酶抑制剂能在体内抑制肿瘤转移(J.A.Kellen等人，Anticancer Res.,8:1373(1988))和在体外抑制血管生成/毛细血管网形成(M.A.Alliegro等人，J.Cell Biol.115[3 Pt 2]:402a)。可特别通过尿激酶抑制剂治疗的病症包括慢性皮肤溃疡(包括静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡和褥疮)，其中所述慢性皮肤溃疡是导致老年人发病的主要原因，并且给保健系统带来了沉重的经济负担。慢性皮肤溃疡的特征是导致溃疡延伸的过量且失控的蛋白降解，损失机能性基质分子(例如纤连蛋白)，和阻碍上皮形成以及溃疡愈合。已经有大量研究机构研究了造成创伤环境中过度降解的酶，并且着重突出了纤溶酶原激活物的作用(M.C.Stacey等人，Br.J.Surgeruy,80,596；M.Palolahti等人，Exp.Dermatol.,2,29,1993；A.A.Rogers等人，Wound Repair and Regen.,3,273,1995)。还有人提出尿激酶活性是导致牛皮癣的因素Jensen&Lavker(1996)Cell Growth Diff.7,1793-1804；Baker BS和Fry L(1992).BrJ Dermatol,126(1),1-9.2；Spiers EM等人(1994).J InvestDermatol,102(3),333-338.3；Grondahl-Hansen J等人(1987).JInvest Dermatol,88(1),28-32；Gissler H等人(1993).Br JDermatol,128(6),612-8；Venning VA等人(1993).Clin ExpDematol,18(2),119-23。据证实正常人皮肤具有低水平的纤溶酶原激活物，其位于血管中，并被鉴定为组织型纤溶酶原激活物(tPA)。与之显著不同的是，据证实慢性溃疡具有高水平的尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)，其散布于整个溃疡外周和损伤处，并且可在创伤流体中轻易地检测到。uPA可通过数条途径影响创伤愈合。通过激活纤溶酶原产生的纤溶酶可通过间接(通过激活基质金属蛋白酶)和直接手段使细胞外基质分解。已经有人表明纤溶酶能降解数种细胞外基质组分，包括明胶、纤连蛋白、蛋白聚糖核心蛋白及其主要底物、纤维蛋白。尽管基质金属蛋白酶(MMPs)的激活可通过多种炎性细胞蛋白酶(例如弹性蛋白酶和组织蛋白酶G)来进行，但是已有人提出uPA/纤溶酶级联在原位参与MMPs的激活，从而能降解细胞外基质的所有组分。此外，除了影响纤溶酶生成之外，据表明uPA还催化产生抗增殖肽的纤连蛋白的直接裂解。因此，uPA在创伤环境中的过度表达有可能促进失控的基质降解和组织修复的抑制。因此该酶的抑制剂有可能促进慢性创伤的愈合。几种相关的酶，例如也是通过产生纤溶酶来起作用的tPA在纤维蛋白溶解级联中起关键作用。鉴于此，为了避免出现抗纤维蛋白溶解副作用，具有充分效力并且相对于tPA和纤溶酶对uPA具有选择性的抑制剂就有重要价值。这种有效的和有选择性的尿激酶抑制剂对于通过尿激酶介导的多种侵染性生物过程和病症有重要应用价值。这些过程和病症包括但不限于创伤愈合、依赖于血管生成的病症例如视网膜病、骨重建、子宫中胚胎着床、免疫细胞浸润到炎性位点内、排卵、精子发生、牛皮癣、创伤修复和器官分化期间的组织改型、纤维变性、肿瘤局部侵染到相邻区域、肿瘤细胞从原发位点转移到继发位点、和关节炎中的组织破坏。已经报道了多种能抑制uPA的芳香脒(J.D.Geratz,M.C.-F.Cheng,Thromb.Diathes.haemorrh.(Stuttg.),33,230,1975；J.Stürzebecher,F.Markwardt,Pharmazie,33,599,1978；J.D.Geratz等人,Thromb.Res.,24,73,1981)。在这些出版物中公开的化合物相对于其它相关丝氨酸蛋白酶对uPA的选择性通常相当弱和/或没有选择性。EP 0568289A2公开了一系列苯并[b]噻吩-2-甲脒，这些化合物具有较强效力，并且相对于tPA和纤溶酶具有较强选择性(还参见M.J.Towle等人，CancerRes.,53,2553,1993；A.J.Bridges等人，Bioorg.Med.Chem.,1,403,1993)。关于用作uPA抑制剂的胍衍生物，有无数不多的报道。阿米洛利(AmilorideTM)(参见下文)是一种弱的但是有选择性的uPA抑制剂(A.-D.Vassalli,D.Belin,FEBS Letters,214,187,1987),据报道有多种取代的苯基胍具有类似水平的效力(H.Yang等人，J.Med.Chem.,33,2956,1990)。 本申请描述的化合物是尿激酶酶活性的有效可逆竞争性抑制剂，并且相对于其它一些重要的蛋白酶包括纤维蛋白溶解酶组织型纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶对尿激酶具有选择性。本申请所要求保护的化合物抑制尿激酶而不抑制其它蛋白酶例如tPA和纤溶酶的选择性、以及它们可逆地抑制尿激酶这一事实使得它们不具有血栓形成特性。因此，本专利技术提供了式(Ⅰ)异喹啉基胍化合物和其可药用盐 其中G是N=C(NH)2或NHC(=NH)NH2；R1是H或卤素；X是CO、CH2或SO2；R2是H、芳基、杂芳基、C3-7环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基和C1-6烷基可分别任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代卤素、芳基、het、C3-7环烷基、C5-7环烯基、OH、C1-6烷氧基、O-het1、C1-3烷基、CO2R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐：Ｒ↑［３］－Ｘ↑［１］－ＮＲ↑［２］－＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｇ是Ｎ＝Ｃ（ＮＨ）↓［２］或ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］；Ｒ↑［１］是Ｈ或卤素；Ｘ是ＣＯ、ＣＨ↓［２］或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［２］是 Ｈ、芳基、杂芳基、Ｃ↓［３－７］环烷基或Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述Ｃ↓［３－７］环烷基和Ｃ↓［１－６］烷基可分别任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、芳基、ｈｅｔ、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［５－７］环烯基、ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｏ－ｈｅｔ↑［１］、Ｃ↓［１－３］烷基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］和ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｘ↑［１］是亚芳基、任选被一个或多个Ｒ↑［６］取代的Ｃ↓［１－６］亚烷基、或任选被Ｒ↑［６］取代的亚环（Ｃ↓［４－７］）烷基，其中所述 亚环（Ｃ↓［４－７］）烷基环可任选包含选自Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］或ＮＲ↑［７］的杂部分；或者Ｒ↑［２］和Ｘ↑［１］与它们所连接的Ｎ原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环；Ｒ↑［３］是ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、Ｃ ＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］或ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；或者当Ｘ↑［１］与Ｒ↑［２］独立存在，并且Ｘ↑［１］是任选被一个或多个Ｒ↑［６］取代的亚甲基，或者是任选包含选自Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］或ＮＲ↑［７］的杂部分并且任选被Ｒ↑［６］ 取代的１，１－亚环（Ｃ↓［４－７］）烷基时，则Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以与它们所连接的Ｎ和Ｘ↑［１］一起形成式（ⅠＡ）或（ⅠＢ）所示基团：＊＊＊其中Ｘ↑［２］是亚乙基、亚正丙基或亚正丁基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别独立地为Ｈ 、芳基、或任选被芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［６］是卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［３－７］环烷基、ＳＨ、芳基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＯＮＨＲ↑［８］、或任选被下述基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基：芳 基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］或ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；Ｒ↑［７］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为Ｈ、或任选被下述基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基：ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｒ ↑［７］、Ｃ↓［１－６］烷氧基或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与它们所连接的Ｎ原子一起形成任选包含选自Ｏ、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1998-7-24 9816228.2;GB 1999-4-16 9908829.61．式(Ⅰ)化合物及其可药用盐 其中G是N=C(NH)2或NHC(=NH)NH2；R1是H或卤素；X是CO、CH2或SO2；R2是H、芳基、杂芳基、C3-7，环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基和C1-6烷基可分别任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代卤素、芳基、het、C3-7环烷基、C5-7环烯基、OH、C1-6烷氧基、O-het1、C1-3烷基、CO2R7和NR4R5；X1是亚芳基、任选被一个或多个R6取代的C1-6亚烷基、或任选被R6取代的亚环(C4-7)烷基，其中所述亚环(C4-7)烷基环可任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分；或者R2和X1与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环；R3是CO2R7、CH2OH、CONR8R9或CH2NR8R9；或者当X1与R2独立存在，并且X1是任选被一个或多个R6取代的亚甲基，或者是任选包含选自O、S(O)p或NR7的杂部分并且任选被R6取代的1,1-亚环(C4-7)烷基时，则R2和R3可以与它们所连接的N和X1一起形成式(IA)或(IB)所示基团 其中X2是亚乙基、亚正丙基或亚正丁基；R4和R5分别独立地为H、芳基、或任选被芳基取代的C1-6烷基；R6是卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、SH、芳基、CO2R7、CONH8、或任选被下述基团取代的C1-6烷基芳基、C1-6烷氧基、CO2H、OH、CONR8R9或NR8R9；R7是H或C1-6烷基；R8和R9独立地为H、或任选被下述基团取代的C1-6烷基OH、CO2R7、C1-6烷氧基或NR4R5；或者R8和R9与它们所连接的N原子一起形成任选包含选自O、S和NR7的其它杂基团的4元-7元环；p是0、1或2；“芳基”是任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素的取代基取代的苯基；“het”是饱和或部分不饱和或全不饱和5元-7元杂环，其含有最高达3个独立地选自O、N和S的杂原子，并且可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代；“杂芳基”是全不饱和5元-7元杂环，其含有最高达3个独立地选自O、N和S的杂原子，并且可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代；“het1”是四氢吡喃-2-基(2-THP)；并且“亚芳基”是可任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或卤素的取代基取代的亚苯基。2．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R1是卤素。3．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X是SO2。4．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R2是H、C3-7环烷基或C1-6烷基，并且其中所述C3-7环烷基和C1-6烷基可分别任选被芳基、het、C3-7环烷基、OH、O-het1、C1-6烷氧基、CO2H、CO2(C1-6烷基)或NR4R5取代，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。5．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X1是任选被一个或两个独立地选自甲氧基和卤素的取代基取代的亚苯基，或者是任选被一个或多个选自芳基或C1-6烷基的取代基取代的C1-3亚烷基，其中所述C1-6烷基可任选被芳基、C1-6烷氧基、CO2H、OH、NH2或CONH2取代，或者是任选包含选自O或NR7的杂部分、并且环任选被R6取代的亚环(C4-7)烷基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。6．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R3是CO2R7或CONR8R9。7．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中优选R1是氯或溴。8．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R2是H、任选被下述基团取代的C1-3烷基芳基、任选取代的吡啶基、NR4R5、HO或Ohet1，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。9．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X1是任选被一个或多个选自芳基或C1-4烷基的基团取代的亚甲基，其中所述C1-4烷基可任选被OH、NH2或CONH2取代，或者是亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚四氢吡喃基、被R7取代的亚哌啶基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。10．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R3是CO2H、CONH2、CON(CH3)(CH2)2OH、CON(CH3)(CH2)2NHCH3、CO2(C1-3烷基)、CONH(CH2)2OH、CONH(CH2)2OCH3、(吗啉代)CO、或(4-甲基哌嗪子基)CO。11．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R1是氯。12．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)、吡啶基甲基、苄基或甲氧基苄基，或者R2和X1可与它们所连接的N原子一起形成通过所述环的2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。13．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基、CH2、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2)4NH2、CH(CH2)3NH2、CH(CH2)CONH2、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基、1,1-亚环己基、1,1-亚环庚基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。14．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R3是CO2H。15．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中R2是H、CH2CH2N(CH3)2、CH3、CH2CH2OH、CH2CH2O(2-THP)，或者R2和X1与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的吡咯烷环。16．前述任一权利要求的化合物或其盐，其中X1是C(CH3)2、1,1-亚环戊基、4,4-亚四氢吡喃基、N-甲基-4,4-亚哌啶基，或者X1和R2与它们所连接的N原子一起形成通过2-位连接到R3上的氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。17．权...

【专利技术属性】
技术研发人员：CG巴贝尔，RP迪金森，PV菲什，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]