可抑制ApoB-分泌物/MTP的酰胺制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其立体异构体、可药用盐和水合物。此类化合物是Ａｐｏ Ｂ／ＭＴＰ抑制剂且可用于治疗各种疾病或病症，例如动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病。本发明专利技术化合物也可与其它药物组合使用，所述的其它药物包括胆固醇生物合成的抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，尤其是ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂和ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酶抑制剂；ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶基因表达抑制剂；ＣＥＴＰ抑制剂；胆汁酸螯合剂；ｆｉｂｒａｔｅｓ；胆固醇吸收抑制剂；ＡＣＡＴ抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂、离子交换树脂、抗氧剂和烟酸。本发明专利技术也涉及可用于制备式（Ⅰ）化合物的中间体和方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
可抑制ApoB－分泌物/MTP的酰胺的制作方法本申请是申请号为97180033.2、申请日为1997年11月3日、专利技术名称为“可抑制Apo B-分泌物/MTP的酰胺”的专利技术专利申请的分案申请。抑制MTP和/或抑制Apo B分泌物的化合物因此可用于治疗动脉粥样硬化和相关病症。这样的化合物也可用于治疗其它疾病或病症，其中通过抑制MTP和/或Apo B分泌物可降低血中胆固醇和甘油三酯水平。这样的病症可包括，例如，高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰腺炎和肥胖症；和与胰腺炎、肥胖症和糖尿病相关的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高脂血症。关于详细的讨论，参见例如，Wetterau et al.，Science，258，999-1001(1992)；Wetterau et al.，Biochem.Biophys.Acta.，875，610-617(1986)；欧洲专利申请公开No.0 584 446 A2和欧洲专利申请公开No.0 643 057 A1，其中后者公开了下列通式的化合物 上述化合物可用作MTP的抑制剂。优选的一组式(I)化合物包括其中G选自下列基团的那些化合物，该化合物包括其立体异构体、可药用盐和水合物(a)苯基或杂环，其中所述杂环含总共3-7个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或芳香的环，其中所述苯基或杂环每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基；(b)(C2-C12)烷基，其中所述(C2-C12)烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自(1)苯基、卤素、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)全氟烷氧基，其中R3选自-NR1R2、(C1-C4)烷基和(C1-C4)全氟烷基，(2)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烯基，其中所述(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧羰基，和(3)含总共3-6个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基和(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基，(c)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烯基，其中所述(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基和(C1-C4)烷氧羰基；和(d)-(CH2)nCOR4，其中R4选自羟基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基，其中n是1-4的整数。更优选的式(I)化合物是那些其中G选自下列基团的化合物，该化合物包括其立体异构体、可药用盐和水合物(a)(C2-C12)烷基，其中所述(C2-C12)烷基任选地被一组基团取代，所述基团选自苯基、卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基；或饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，所述杂环选自噻吩基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四氢吡喃基、吡啶基和嘧啶基，其中所述杂环的每一个可任选地有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)酰基、(C1-C4)全氟酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氨基羰基和(C1-C4)酰氨基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基；(b)-(CH2)nNR1R2，其中n是2-4的整数；和(c)-(CH2)nCOR4，其中n是1或2。特别优选下列式(I)的化合物，包括其立体异构体和可药用盐和水合物，下面列出了这些化合物中G所选的基团及其相应的IUPAC化学名称-CH2COOH，{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；-(CH2)4CH3，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(正戊基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺；-(CH2)3OCH3，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2OCH3，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2OCH2CH3，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2CN，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2OCOCH3，乙酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯；-(CH2)2OCON(CH3)2，二甲基氨基甲酸2-{6-[(4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酯；-(CH2)2NH2，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2NHCOCH3，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-(CH2)2CON(CH3)2，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-[2-(2-二甲基氨基甲酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；-CH2CON(CH3)2，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸-(2-二甲基氨基甲酰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺；-CH2CON(CH2CH3)2，4’-三氟甲基联苯基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有下式化合物的方法：＊＊＊该方法包括下列步骤：（ａ）用苄基胺环化具有下式结构的二酸或其活化形式＊＊＊得到具有下式结构的二酮衍生物＊＊＊；（ｂ）还原步骤（ａ）的产物，得到下式结构的异喹啉衍生物＊＊＊； （ｃ）还原步骤（ｂ）的产物，得到下式结构的氨基衍生物＊＊＊；（ｄ）将步骤（ｃ）的产物与化合物４′－三氟甲基联苯基－２－羧酸或其活化形式偶合，得到下列结构的酰胺衍生物＊＊＊；（ｅ）将步骤（ｄ）的酰胺衍生物脱保护，得到下列结构的 所述氨基衍生物＊＊＊；（ｆ）以游离碱的形式或其酸加成盐的形式分离步骤（ｅ）的氨基衍生物。

【技术特征摘要】
US 1996-11-27 60/0323071.制备具有下式化合物的方法 该方法包括下列步骤(a)用苄基胺环化具有下式结构的二酸或其活化形式 得到具有下式结构的二酮衍生物 (b)还原步骤(a)的产物，得到下式结构的异喹啉衍生物 (c)还原步骤(b)的产物，得到下式结构的氨基衍生物 (d)将步骤(c)的产物与化合物4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸或其活化形式偶合，得到下列结构的酰胺衍生物 (e)将步骤(d)的酰胺衍生物脱保护，得到下列结构的所述氨基衍生物 (f)以游离碱的形式或其酸加成盐的形式分离步骤(e)的氨基衍生物。2.制备具有下式结构的化合物的方法 该方法包括下列步骤(a)将下式结构的酰胺衍生物脱保护 以提供具有下式结构的氨基衍生物 和(b)以游离碱的形式或其酸加成盐的形式分离步骤(a)的氨基衍生物。3.下式化合物的甲苯磺酸加成盐4.具有下式结构的化合物或其酸加成盐 其中R选自-NO2和-NH2。5.一种药物组合物，包括a.治疗有效量的第一化合物，其中所述第一化合物是由以下通式所表示的化合物或其立体异构体、可药用盐或水合物 其中G选自(a)苯基或杂环，其中所述杂环包括总共3-14个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环的单个的环可以独立地为饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、C1-C10酰基、C1-C10全氟酰基、C1-C10酰氧基、C1-C6酰氨基和C1-C6全氟酰氨基；(b)-CH2CN， (d)C2-C12烷基或C2-C12全氟烷基，其中所述C2-C12烷基和C2-C12全氟烷基的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(1)苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、C1-C4烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4硫代烷氧基或C1-C4全氟硫代烷氧基，其中-NR1R2中的R1和R2每一个独立地选自氢、甲酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C6酰基、C1-C6全氟酰基、氨基羰基、C1-C10烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C4烷氨基磺酰基、二(C1-C4)烷氨基磺酰基、C1-C4全氟烷氨基磺酰基、C1-C4全氟烷氨基磺酰基、C1-C4烷基磺酰基和C1-C4全氟烷基磺酰基，或其中R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环含总共3-14个环上原子且任选地包括另外的总共1-4个环上杂原子，所述环上杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、C1-C10烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4全氟烷氧基、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：G常，GJ夸里齐，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]