凝血酶抑制剂制造技术

技术编号：467715 阅读：237 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中Ｊ为Ｈ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［１］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１］－ＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［３］ＯＯＣ－（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｐ］－、（Ｒ↑［２ａ］，Ｒ↑［２ｂ］）Ｎ－ＣＯ－（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｐ］－或Ｈｅｔ－ＣＯ－（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｐ］－；Ｄ是式－ＮＨ－ＣＨＲ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［４］－ＣＨ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１］］－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［４］－ＣＨ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２ａ］，Ｒ↑［２ｂ］）］－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［４］－ＣＨ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ］－Ｃ（Ｏ）－、Ｄ－１－Ｔｉｑ、Ｄ－３－Ｔｉｑ、Ｄ－Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ－１－Ｐｉｇ或Ｄ－３－Ｐｉｇ的氨基酸；Ｅ是－ＮＲ↑［２］－ＣＨ↓［２］－或片段（ａ），其选择性地被（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基或苄氧基取代；Ｒ↑［１］选自（１－１２Ｃ）烷基、（２－１２Ｃ）链烯基、（２－１２Ｃ）炔基、（３－１２Ｃ）环烷基和（３－１２Ｃ）环烷基（１－６Ｃ）亚烷基，这些基团可以被（３－１２Ｃ）环烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、氧代、ＯＨ、ＣＦ↓［３］或卤素选择性取代；和选自（６－１４Ｃ）芳基、（７－１５Ｃ）芳烷基、（８－１６Ｃ）芳烯基和（１４－２０Ｃ）（双芳基）烷基，其中所述芳基可以被（１－６Ｃ）烷基、（３－１２Ｃ）环烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、ＯＨ、ＣＦ↓［３］或卤素选择性取代；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［２ｂ］分别独立地选自Ｈ、（１－８Ｃ）烷基、（３－８Ｃ）链烯基、（３－８Ｃ）炔基、（３－８Ｃ）环烷基和（３－６Ｃ）环烷基（１－４Ｃ）亚烷基，它们可以分别被（３－６Ｃ）环烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、ＣＦ↓［３］或卤素选择性取代；和选自（６－１４Ｃ）芳基和（７－１５Ｃ）芳烷基，其中的芳基可以被（１－６Ｃ）烷基、（３－６Ｃ）环烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、ＣＦ↓［３］或卤素选择性取代；Ｒ↑［３］如Ｒ↑［２］定义或Ｈｅｔ－（１－６Ｃ）烷基；Ｒ↑［４］是Ｈ或（１－３Ｃ）烷基；Ｘ和Ｙ是ＣＨ或Ｎ，条件是它们不同时为Ｎ；Ｈｅｔ是含有一个或多个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的４－、５－或６－元杂环；ｍ是１或２；ｐ是１、２或３；ｑ是１、２或３；ｔ是２、３或４；及其前药；和它们的药学上可接受的加成盐和／或溶剂化物；并且涉及其在治疗中和在制备治疗或预防凝血酶介导和凝血酶相关疾病（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有醚键合精氨酸置换的丝氨酸蛋白酶抑制剂，含有它们的药物组合物，以及所述丝氨酸蛋白酶抑制剂在制备药物中的应用。丝氨酸蛋白酶是在凝血级联中起重要作用的酶。除凝血酶和凝血因子Xa之外，此类蛋白酶的其它实例包括凝血因子VIIa、IXa、XIa、XIIa和蛋白质C。凝血酶在凝血级联中是最终的丝氨酸蛋白酶。凝血酶的主要功能是裂解血纤蛋白原生成血纤蛋白单体，它们交联形成不溶性凝胶。此外，凝血酶通过在级联早期激活凝血因子V和VIII来调节其自身的产生。它在细胞水平也具有重要作用，其中凝血酶在特定受体起作用引起血小板聚集、内皮细胞活化和成纤维细胞增殖。因而凝血酶右淤血栓形成中具有中心调节作用。由于凝血酶的抑制剂具有广泛的治疗性用途，所以人们一直在尝试发现新的丝氨酸蛋白酶抑制剂。上述努力中存在的困难是发现一种可将治疗安全性、选择性、有效性与合成可行性相结合的化合物。特别是，口服途径给药的生物利用度对于选择性凝血酶抑制剂而言是难题。在WO 97/16444中公开了具有修饰的三肽序列苯丙氨酰-脯氨酰-精氨酸的凝血酶抑制剂，其中羧基存在于氨基末端并且精氨酸被通过醚键与脯氨酰类似物相连的碱性(氨基亚氨基甲基)苯基或碱性(氨基亚氨基甲基)吡啶基所置换。本专利技术的目的是提供新的化学上可行的丝氨酸蛋白酶抑制剂，这些丝氨酸蛋白酶抑制剂具有良好的药理学和毒理学性能和足够的治疗用效能。迄今已发现本目的可以通过式(I)的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是凝血酶抑制剂来实现，其中J为H、R1、R1-O-C(O)-、R1-C(O)-、R1-SO2-、R3OOC-(CHR2)p-、(R2a，R...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的丝氨酸蛋白酶抑制剂，Ｊ－Ｄ－Ｅ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］＊其中：Ｊ为Ｈ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［１］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１］－ＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［３］ＯＯＣ－（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｐ］－、（Ｒ↑［２ａ］，Ｒ↑［２ｂ］）Ｎ－ＣＯ－（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｐ］－或Ｈｅｔ－ＣＯ－（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｐ］－；Ｄ是式－ＮＨ－ＣＨＲ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［４］－ＣＨ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１］］－Ｃ（Ｏ）、－ＮＲ↑［４］－ＣＨ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２ａ］，Ｒ↑［２ｂ］）］－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［４］－ＣＨ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ］－Ｃ（Ｏ）－、Ｄ－１－Ｔｉｑ、Ｄ－３－Ｔｉｑ、Ｄ－Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ－１－Ｐｉｇ或Ｄ－３－Ｐｉｇ的氨基酸；Ｅ是－ＮＲ↑［２］－ＣＨ↓［２］－或片段＊＊＊其选择性地被（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基或苄氧基取代；Ｒ↑［１］选自（１－１２Ｃ）烷基、（２－１２Ｃ）链烯基、（２－１２Ｃ）炔基、（３－１２Ｃ）环...

【技术特征摘要】
EP 1998-10-23 98203559.41.具有式(I)的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中J为H、R1、R1-O-C(O)-、R1-C(O)-、R1-SO2-、R3OOC-(CHR2)p-、(R2a，R2b)N-CO-(CHR2)p-或Het-CO-(CHR2)p-；D是式-NH-CHR1-C(O)-、-NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-、-NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a，R2b)]-C(O)-、-NR4-CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-、D-1-Tiq、D-3-Tiq、D-Atc、Aic、D-1-Pig或D-3-Pig的氨基酸；E是-NR2-CH2-或片段其选择性地被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或苄氧基取代；R1选自(1-12C)烷基、(2-12C)链烯基、(2-12C)炔基、(3-12C)环烷基和(3-12C)环烷基(1-6C)亚烷基，这些基团可以被(3-12C)环烷基、(1-6C)烷氧基、氧代、OH、CF3或卤素选择性取代；和选自(6-14C)芳基、(7-15C)芳烷基、(8-16C)芳烯基和(14-20C)(双芳基)烷基，其中所述芳基可以被(1-6C)烷基、(3-12C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH、CF3或卤素选择性取代；R2、R2a和R2b分别独立地选自H、(1-8C)烷基、(3-8C)链烯基、(3-8C)炔基、(3-8C)环烷基和(3-6C)环烷基(1-4C)亚烷基，它们可以分别被(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、CF3或卤素选择性取代；和选自(6-14C)芳基和(7-15C)芳烷基，其中的芳基可以被(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、CF3或卤素选择性取代；R3如R2定义或Het-(1-6C)烷基；R4是H或(1-3C)烷基；X和Y是CH或N，条件是它们不同时为N；Het是含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元杂环；m是1或2；p是1、2或3；q是1、2或3；t是2、3或4；及其前药；和它们的药学上可接受的加成盐和/或溶剂化物。2.按照权利要求1的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中m为2；X是CH和Y是CH。3.按照权利要求2的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中J为H、R1、R1-SO2-、R3OOC-(CHR2)p-、(R2a，R2b)N-CO-(CHR2)p-或Het-CO-(CHR2)p-；D是式-NH-CHR1-C(O)-、-NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-、-NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a，R2b)]-C(O)--NR4-CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-的氨基酸；E是-N(3-6)环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：CM蒂默斯，JBM里温克尔，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]

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