包含拉米夫定和阿巴卡维的抗病毒联合用药物制造技术

本发明专利技术涉及包含（２Ｒ，顺式）－４－氨基－１－（２－羟基甲基－１，３－氧硫杂环戊烷－５－基）嘧啶－２－酮（拉米夫定）和（－）－（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－环戊烯－１－甲醇（１５９２Ｕ８９，阿巴卡维）的治疗联合用药物。本发明专利技术还涉及含有所述联合用药物的药物组合物，及其在治疗ＨＢＶ感染、包括对核苷和／或非核苷类乙肝病毒复制抑制剂有抗药性的ＨＢＶ突变体感染中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2-酮(拉米夫定)和另一治疗剂(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(1592U89，阿巴卡维)的治疗联合用药物。本专利技术还涉及含有所述联合用药物的药物组合物，及其在治疗HBV感染、包括对核苷和/或非核苷类B型肝炎病毒复制抑制剂有抗药性的HBV突变体感染进行治疗的应用。乙肝是一种病毒性疾病，它是由污染物，例如血液或血液制品、污染的针头，经口或非胃肠道途径传播的，经性行为传播的，或者是由感染或携带乙肝病毒的母亲垂直传递给其后代的。世界上流行乙肝的地区，幼年垂直传递导致成为乙肝病毒长期携带者的感染个体所占比例很高。据估计全球范围内有3亿5千万人长期感染乙肝病毒，在缺少有效治疗的情况下，可能有多达1亿5千万人死于肝病。目前所确立的治疗乙肝的唯一方法是反复注射干扰素，这可能带来不利副作用，并且仅在三分之一或更少的受治疗者中能产生长期持久反应。干扰素是设计用来提高免疫系统对抗疾病能力的免疫调节剂。据报道，在一个两年期试验中，拉米夫定能有效地抗HBV，大多数患者表现出病毒复制水平的实质性降低，并且到第2年底有52％患者保持着彻底检测不到的病毒水平。EP0434450中描述了具有强力抗HBV活性的阿巴卡维。据表明阿巴卡维在体外能有效地阻断HBV复制，见《抗菌剂和化疗》(Antimicrobial Agent and Chemotherapy),1997年5月，P1082-1093。本专利技术联合用药物的应用可在降低毒性的情况下提供同等抗病毒作用，或者提高药物疗效，这是因为化合物之间有协同作用。较低的总药物剂量还能降低产生HBV抗药变体的频率。我们已经发现，当与阿巴卡维联合使用时，拉米夫定表现出预料不到的优点。尤其是如附附图说明图1所示，该联合用药物表现出令人满意的显著的协同抗HBV作用。本专利技术的特征是，使用这种药物联合形式可提供协同抗病毒作用、更完全的病毒抑制作用、持续时间更长的病毒抑制作用，限制了抗药性HBV突变体的出现，并使得能更好地控制与药物有关的毒性。使用这种联合用药物也有可以降低每天给药片剂量等优点，从而可提高患者的配合性。本领域技术人员应当理解，本文所提及的治疗，包括预防以及对既定感染和症状的治疗。本文所用术语“可药用衍生物”包括拉米夫定或阿巴卡维的所有可药用盐、酯或酯的盐，或者对接受治疗者给药后能提供(直接或间接)这种化合物，或其具有抗病毒活性的代谢物或残余物的所有其它化合物。拉米夫定和阿巴卡维的可药用盐包括其与可药用碱、无机酸或有机酸形成的盐。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。其它酸，例如草酸，虽然自身不是可药用的，但是可在本专利技术化合物及其可药用酸加成盐的制备过程中用于制备其中间体盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如镁盐)、铵盐和NR4+(其中R是C1-4烷基)盐。优选的阿巴卡维盐是硫酸盐，尤其是半硫酸盐。优选的拉米夫定和阿巴卡维的酯各自选自下述酯(1)羧酸酯，其中酯的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如视需要由卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代的苯基)、或氨基；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；和(4)磷酸酯。在这些酯中，除非另外指出，否则所有烷基部分都以含有1-18个碳原子，特别是1-6个碳原子，更特别是1-4个碳原子为宜。这些酯中存在的环烷基部分都以含有3-6个碳原子为宜。这些酯中存在的所有芳基部分都以包含苯基为宜。所提及的任一上述化合物也包括其生理可接受盐。特别优选的酯是拉米夫定与阿巴卡维的一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯(它们可视需要被保护)，或者对人给药后能提供(直接或间接)所述一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的所有其它化合物。其它优选的阿巴卡维衍生物是(1R,4S)-9-[4-(羟基甲基)-2-环戊烯-1-基]鸟嘌呤(carbovir)的一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯。因此，依据一个方面，本专利技术提供了包含(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或其可药用衍生物和(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇或其可药用衍生物的联合用药物。上述联合用药物在下文中可称为本专利技术联合用药物。本专利技术还提供了用于治疗、特别是用于治疗HBV感染、包括对核苷和/或非核苷类乙肝病毒复制抑制剂有抗药性的HBV感染进行治疗的本专利技术联合用药物。依据另一方面，本专利技术提供了治疗患有HBV感染的，包括人在内的哺乳动物的方法，包括施用治疗有效量的本专利技术联合用药物。应当理解，本专利技术联合用化合物可以在相同或不同药物组合物中同时给药，或者可按顺序给药。如果是按顺序给药，给第二种活性组分的间隔时间不应当使活性组分联合所能产生的协同疗效的益处失去。还应当理解，不论是同时给药还是按顺序给药，拉米夫定和阿巴卡维或它们的可药用衍生物都可以单独给药或者以其任意联合形式给药。优选将拉米夫定和阿巴卡维在单独的药物制剂中同时或按顺序给药，最优选同时给药。优选将本专利技术联合用药物作为单一复方制剂给药。本专利技术还提供了拉米夫定在制备用于和阿巴卡维同时或按顺序给药治疗HBV感染的药物中的应用。阿巴卡维在制备用于和拉米夫定同时或按顺序给药治疗HBV感染的药物中的应用是本专利技术另一方面。本专利技术另一方面是其中拉米夫定与阿巴卡维以协同比例配制的本专利技术联合用药物。拉米夫定与阿巴卡维或它们可药用衍生物的联合用药物的协同作用，可在一定比例内观察到，例如1∶0.5-1∶10(重量比)，优选1∶1-1∶8(重量比)。方便起见，可将每一化合物分别以其单独使用时表现出抗HBV活性的量联合使用。作为抗HBV剂产生有效疗效所需拉米夫定与阿巴卡维的联合用药物的量当然可以改变，并最终由医师决定。所要考虑的因素包括给药途径、制剂的性质、动物体重、年龄和身体一般状况、以及欲治疗疾病的性质和严重程度。拉米夫定的合适日剂量一般为约0.1-约50mg/kg接受治疗者体重/天，优选为0.5-20mg/kg体重/天，最优选为0.5-2mg/kg体重/天。优选将拉米夫定以25-150mg/天的水平给药。方便起见，优选将拉米夫定以约100mg/天的水平给药。阿巴卡维的合适日剂量一般为约3-约120mg/kg接受治疗者体重/天，优选为1-90mg/kg体重/天，最优选为5-60mg/kg体重/天。优选将阿巴卡维以200-800mg/天的水平给药。优选将阿巴卡维以约600mg/天的剂量给药。方便起见，可每天给药2次、每次300mg。除非另外指出，否则活性组分的所有重量都是按照药物自身计算的。对于拉米夫定和阿巴卡维的可药用衍生物，或者它们的溶剂化物，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含（２Ｒ，顺式）－４－氨基－１－（２－羟基甲基－１，３－氧硫杂环戊烷－５－基）嘧啶－２－酮或其可药用衍生物与（－）－（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－环戊烯－１－甲醇或其可药用衍生物的联合用药物。

【技术特征摘要】
GB 1998-9-18 9820417.51．包含(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或其可药用衍生物与(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇或其可药用衍生物的联合用药物。2．权利要求1的联合用药物，其中所述化合物取协同作用比例。3．权利要求2的联合用药物，其中所述比例按活性组分的重量计为1∶0.5-1∶10。4．权利要求3的联合用药物，其中所述比例为1∶1-1∶8。5．权利要求1-4任一项的联合用药物在医药方面的应用。6．包含权利要求1-4任一项的联合用药物与其一种或多种可药用载体的药物制剂。7．呈单位剂型的权利要求6的制剂。8．适于口服给药的权利要求6-7任一项的制剂。9．权利要求6-8任一项的制剂，其中包含25-150mg拉米夫定和200-800mg阿巴卡维。10．权利要求9的制剂，其中包含100mg拉米夫定和300mg阿巴卡维。11．治疗被HBV感染的包括人在内的哺乳动物的方法，包括施用治疗有效量的包含(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2-酮或其可药用衍生物与(-)-(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇或其可药用衍生物的联合用药物。12．权利要求11的方法，其中所述联合用药物是如权利要求1-4任一项所述的。13．权利要求11或12的方法，其中所述联合用药物是同时施用的。14．权利要求11或12的方法，其中所述联合用药物是按顺序施用的。15．权利要求11或12的方法，其中所述联合用药物是作为单一复方制剂施用的。16．用于治疗对核苷和/或非核苷类乙肝病毒复制抑制剂有抗药性的HBV感染的权利要求11-...

【专利技术属性】
技术研发人员：NA布朗，LD康德雷，DF格雷，M鲁宾，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]