【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及单独使用aP2抑制剂或与其它类型的抗动脉粥样硬化剂结合治疗动脉粥样硬化和相关疾病的方法。
技术介绍
脂肪酸结合蛋白(FABPs)是与诸如油酸等脂肪酸结合的小细胞质蛋白，而油酸是重要的代谢燃料和细胞调节剂。在脂肪组织中脂肪酸代谢的调节障碍是胰岛素抗性，和由肥胖向非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)转移的突出特征。aP2，即脂肪细胞中丰富的14.6KDa细胞溶质蛋白，和同源胞内脂肪酸结合蛋白(FABPs)家族中的一员，与脂肪细胞中脂肪酸运输的调节有关，并介导脂肪组织中脂肪酸流量。G.S.Hotamisligil等人，的文章“通过aP2，脂肪细胞脂肪酸结合蛋白中靶向突变而使起源于胰岛素抗性的肥胖解脱”(《科学》,Vol.274,Nov.22,1996,pp.1377-1379)报道了aP2-缺乏的小鼠进食高脂肪饮食几周，会发展成饮食性肥胖，但是，与类似饮食的对照小鼠不同的是，不会发展成胰岛素抗性或糖尿病。Hotamisligil等人推断“aP2是使肥胖与胰岛素抗性连接的通道的中心”(Abstract,pp.1377)。DIALOG ALERT DBDR928 1997,1月2日的“药物设计者”No.5149(Knight-Ridder情报)披露，一家大药物公司“正用有效的筛选技术确定潜在的新抗糖尿病化合物。”据报道“该公司正用与脂肪细胞脂肪酸结合蛋白有关的蛋白aP2筛选。”专利技术说明根据本专利技术，提供治疗动脉粥样硬化的方法，其中将治疗有效量的抑制aP2的药物(aP2抑制剂)对需要治疗的病人给药。另外，根据本专利技术，提供治疗动脉粥样硬化的方...
【技术保护点】
治疗动脉粥样硬化的方法，包括对需要治疗的哺乳动物类施用治疗有效量的ａＰ２抑制剂。
【技术特征摘要】
US 1998-9-17 60/100,6771．治疗动脉粥样硬化的方法，包括对需要治疗的哺乳动物类施用治疗有效量的aP2抑制剂。2．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂与aP2蛋白结合，并抑制其与游离脂肪酸结合的功能和/或能力。3．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂含有氢键供体或受体基团，并直接通过离子键或氢键相互作用而与aP2蛋白中人体aP2中称为Arg106,Arg126和Tyr128的三个氨基酸残基中的一，二，或三个作用，或者通过介入的水分子以离子键或氢键与所述氨基酸残基相互作用。4．如权利要求3的方法，其中氢键供体或受体基团是酸性的。5．如权利要求3的方法，其中所述的aP2抑制剂含有与aP2蛋白中由人aP2氨基酸残基Phe16,Tyr19,Met20,Val23,Val25,Ala33,Phe57,Thr74,Ala75,Asp76,Arg78大致限定的稀疏袋结合和/或相互作用的附加取代基。6．如权利要求5的方法，其中所述aP2抑制剂中的所述附加取代基是疏水性的。7．如权利要求5的方法，其中从氢键供体/受体基团到所述aP2抑制剂附加取代基的整个空间距离在约7至约15埃的距离范围内。8．如权利要求1的方法，其中治疗Ⅱ型糖尿病。9．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂以其药用盐或其前药酯的形式使用。10．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂包括噁唑或类似环，嘧啶衍生物或哒嗪酮衍生物。11．如权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是取代的苯甲酰基或联苯-2-噁唑-烷酸衍生物，噁唑衍生物，2-硫代-4,5-二苯基噁唑S-衍生物，苯基-杂环噁唑衍生物，二芳基噁唑衍生物，4,5-二苯基噁唑衍生物，噁唑羧酸衍生物，苯基噁唑基噁唑衍生物，或2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基烷酸衍生物。12．如权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是2-苄氧基嘧啶衍生物，二氢(烷硫基)(萘甲基)氧基嘧啶衍生物，硫代尿嘧啶衍生物，或α-取代的嘧啶-硫烷基或烷基醚衍生物。13．如权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是哒嗪酮乙酸衍生物。14．如权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是(Ⅰ)如下结构的取代苯甲酰基苯或联苯烷酸衍生物Ⅰ A(CH2)nO-B其中A是下式的基团 其中X是-N-或 Z是 R1是氢，低级烷基或苯基；R2是氢或低级烷基；或R1和R2一起形成苯环，条件是当X是-N-时，Z不是 R3是氢或低级烷基；n是1-2；B是 其中Y是OR5或N(OH)R8；R4和R5各自独立地是氢或低级烷基；R6是氢，卤素或硝基；R7是 R8是低级烷基；m是0-3；或上述化合物的药用盐；(Ⅱ)如下结构的噁唑衍生物 其中R和R＇相同或不同，并表示氢原子或含有1或2个碳原子的烷基，R1和R2相同或不同，并表示氢或卤原子，或其中烷基部分含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，且n等于3至6，以及上述化合物的盐；(Ⅲ)如下结构的2-硫羟-4,5-二苯基噁唑S-衍生物 其中m是0,1或2,n是1，而R表示羟基，烷氧基或氨基，以及上述化合物的可药用加成盐；(Ⅳ)如下结构的唑类衍生物 其中R1是羧基，酯化的羧基或其它功能性修饰过的羧基；R2和R3各自是最高10个碳原子的芳基；A是CnH2n，其中n是1至10之间(包括1和10)的整数；而Z是O或S，以及上述化合物的生理上可接受的盐；(Ⅴ)如下结构的苯基-杂环噁唑衍生物 R是CH2R2；R1是Ph或Th；R2是 CO2R3，而R3是H，或C1-C4低级烷基；或上述化合物的药用盐；(Ⅵ)如下结构的二芳基噁唑衍生物 其中R1是羧基或保护的羧基，R2是芳基，R3是芳基，A1是低级亚烷基，A2是化学键或低级亚烷基，而-Q-是 (其中 是环状(低级)烷烃或环状(低级)烯烃，它们各自可以带有合适的取代基)；(Ⅶ)如下结构的4,5-二苯基唑衍生物 其中R是H或C1-C5低级烷基，X是N或CH，Y是H或CO2R1，或COR2，其条件是若X是CH，则Y不是H，R1是C1-C5低级烷基，或苯甲基，而R2是C1-C5烷基； 其中R是H或C1-C5低级烷基，X是(CH2)n或对或间位取代的苯基，其中取代基是OR2，R2是C1-C5烷基，而n是4至8的整数，以及上述化合物的药用盐；(Ⅷ)如下结构的噁唑羧酸衍生物 其中Y和Z独立地是氢或一起形成键；X是CN,CO2R1或CONR2R3；R和R1独立地或一起是H,Na，或C1-C5低级烷基；R2和R3独立地或一起是H，或C1-C5低级烷基；或上述化合物的碱土金属盐；(Ⅸ)如下结构的苯基噁唑基噁唑衍生物 其中X是 Y是CH3,Ph，或OH，条件是当Y是OH时，该化合物以酮-烯醇互变异构形式存在 R1是Ph或Th；R2是CH2R3；R3是CO2R4；R4是H或C1-C5低级烷基；R5是H或CH3；R6是OHCHN或H2N；和R7是H或OH；或上述化合物的药用盐；(Ⅹ)如下结构的2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基烷酸和酯 (其中n是7-9，而R是氢或低级烷基；或当R是氢时，为其碱金属盐)， 其中R1是苯基或噻吩基；R2是氢，低级烷基或与CO2一起是四唑-1-基；X是选自CH2CH2,CH=CH，和CH2O的二价连接基；Y是选自OCH2,CH2CH2和CH=CH的与3-，或4-苯基位连接的二价连接基，或当R2是氢时，为其碱金属盐；(Ⅺ)下式的4,5-二芳基杂环 其中各个Ar基团相同或不同，并且是视需要取代的苯基或视需要取代的杂芳基；X是氮或CR1；Y是氮，N(CH2)nA或C(CH2)nA；Z是氮，氧或N(CH2)nA，而虚线指视需要存在的双键，并形成全不饱和的杂环；R1是氢，C1-C4烷基，视需要取代的苯基或视需要取代的杂芳基；n是4至12；和A是CO2H或可水解为CO2H的基团，5-四唑基，SO3H,P(O)(OR)2，P(O)(OH)2，或P(O)(R)(OR)，其中R是氢或C1-C4烷基，或上述化合物的药用盐；(Ⅻ)如下结构的化合物 其中X是O或S；R1是H，苯基或被F,Cl或Br或烷氧基取代的苯基，R2是H，烷基，苯基或被F,Cl或Br或烷氧基取代的苯基，而R3是H或烷基；(ⅩⅢ)如下结构的2-苄氧基嘧啶衍生物 其中R1和R2各自独立地是H，卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C5烯基，C3-C5炔基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C3-C5烯氧基，C3-C5炔氧基，C1-C4烷硫基，或苯基，条件是R1和R2的至少一个必须是羟基；n是0至5的整数；和各个X可以相同或不同，如果n大于1，则X为卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C7-C9芳烷氧基，苯基，羟甲基，羟基羰基，C1-C4烷氧羰基，或硝基；(ⅩⅣ)如下结构的二氢(烷硫基)-(萘甲基)-氧代嘧啶 3aR=仲丁基3bR=环戊基3cR=环己基 5X=CH26X=O7X=S R1=仲丁基，环戊基，环己基；R2=H,CH3，包括上述互变异构体；(ⅩⅥ)如下结构的α-取代的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物 其中m是0或1R1选自-CO2R53,-CONR54R55， 其中s是0或1，而R20,R21,R22,R23,R24，和R25相同或不同，并选自-H，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6...
【专利技术属性】
技术研发人员：JA罗布尔，RA帕克，SA比勒，H雅米，BL雅各布森，K科杜库拉，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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