含阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的均匀药物组合物制造技术

公开了含有均匀混合的、足以达到抗病毒效果的量的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的药物组合物，此组合物的制备方法以及其中包括给ＨＩＶ感染的患者使用这种组合物来抑制人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及将制剂阿巴卡韦(abacavir)、拉米夫定和齐多夫定混合为一个单一均匀剂型、用于治疗哺乳动物包括人的疾病的新的药物组合物。阿巴卡韦(亦称为(1S，4R)-顺-4--2-环戊烯-1-甲醇，1592U89)及其抗病毒用途，特别是抗HIV感染的用途，描述于欧洲专利说明书0434450中。(1S，4R)-顺-4--2-环戊烯-1-甲醇的琥珀酸盐描述于WO96/06844。(1S，4R)-顺-4--2-环戊烯-1-甲醇的半硫酸盐描述于WO98/52949。目前阿巴卡韦作为抗HIV药物制剂进行临床研究。已证实了拉米夫定(也称为EPIVIRTM，3TCTM，(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，(-)-顺-1-胞嘧啶)抗人类免疫缺陷病毒(HIV)和其它病毒如乙型肝炎的活性。拉米夫定及其抗HIV的用途描述于EP0382526和WO91/17159。拉米夫定的结晶形式描述于WO92/21676。拉米夫定与其它逆转录酶抑制剂特别是齐多夫定的联合形式描述于WO92/20344。齐多夫定(也称为3′-叠氮基-3′脱氧胸苷，RETROVIRTM)，用于治疗HIV及其它病毒。齐多夫定进一步描述于美国专利4818538，4828838，4724232，4833130和4837208，将它们全部引入本文作为参考。阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定联合的相同作用描述于WO96/30025。但是，此文献中没有指出当配制为单个片剂时如何获得这三种成分的均匀性。对HIV的现代多药物治疗的成功常需要对复杂治疗方案的严格的顺从性，该方案需要每天使用多种不同的药物，并在仔细考虑了饮食的前提下以精确规定的间隔给药。对这些复杂的治疗方案患者不顺从是众所周知的问题。见Goodman & Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第9版，1704-1705页(1996)。在HIV治疗中患者不顺从是严重的问题，因为此不顺从可能导致HIV的抗多种药物的抗药株的出现。本专利技术通过将多种活性组份制成单一的片剂解决了不顺从的问题。但是，将这三种药物简单地混合为单个片剂，会导致片剂太大，给吞咽带来困难。此外，此制剂中药物的量越大，为了将此混合物压制为片剂需要的赋形剂就越多。一些赋形剂量的增加可能给片剂性质带来副作用，并可能造成如溶解、含量的均匀性、硬度和分离等问题。将试图制备含具有不同密度和粒度的多种活性组份的单一均匀片剂时，分离是最令人担忧的。在药物粉末和颗粒中活性组份的分离是公认的问题，其可导致在最终剂型中活性组份的不一致分散。与分离有关的一些主要因素为粒度、形状和密度。以前对配制含多种药物的片剂的努力恰恰受阻于这些分离问题。虽然混合物开始是均匀的，但是在物质的处理并在片剂压制前这些活性组份分离。助流剂是传统上用来通过降低颗粒间摩擦力，改善颗粒和粉末的流动性质的物质。见Lieberman，Lachman，& Schwartz，Pharmaceutical Dosage FormsTablets，第1卷，177-178页(1989)，将其引入本文作为参考。一般恰在片剂压制前向药物组合物中加入助流剂，以改善颗粒物质向制片机中模具腔中的流动。助流剂包括胶体二氧化硅、无石棉滑石、硅铝酸钠、硅酸钙、粉状纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、含金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁和氧化镁。对药物组合物中分离问题的研究已惊人地表明这些助流剂可以用来增加并有助于混合组份的均匀性。本专利技术的这些新组合物在压片前处理中用助流剂来影响和维持活性组份的均匀性。因此，本专利技术的一个目的是提供含活性组份阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定或其药用衍生物、足够均匀形式的药物组合物，以及使用此药物组合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供均匀高药物填充量的片剂形式的药物组合物，同时维持有利的片剂性质和适宜的片剂大小。本专利技术的第3个目的是在压制物质操作前用助流剂来降低药物组合物中活性组份的分离。本专利技术的第4个目的是提供将活性组份阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定或其药用衍生物与药用助流剂混合得到特征为药物可接受的均匀性的混合物的药物组合物。本专利技术的第5个目的是提供含阿巴卡韦或其药用衍生物、拉米夫定或其药用衍生物和齐多夫定或其药用衍生物及一种或多种药用载体，以及选择性存在的其它治疗和/或预防组份的药物组合物。其它治疗剂可以包括有效治疗病毒感染或有关症状的制剂如(1α，2β，3α)-9-胍，oxetanocin-G(3，4-双-(羟甲基)-2-氧杂环丁烷糖基)胍)，无环核苷(例如，阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦)，无环核苷磷酸盐(例如，(S)-1-(3-羟基-2-磷酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)或PMEA)、核糖核苷酸还原酶抑制剂如2-乙酰基吡啶5-硫羰基腙、3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷，其它2′，3′-二脱氧核苷如2′，3′-二脱氧胞苷、2′，3′-二脱氧腺苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氢胸苷，蛋白酶抑制剂如indinavir、ritonavir、nelfinavir、]-(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-四氢-3-呋喃基酯(141W94)、氧杂硫杂环戊烷核苷类似物如顺-1-(2-(羟甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞苷(FTC)、3′-脱氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷、利巴韦林、9--胍(H2G)，tat抑制剂如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮杂环庚三烯-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氢-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮杂环庚三烯-2-胺(Ro24-7429)，干扰素如α-干扰素，肾排泄抑制剂如丙磺舒，核苷转移抑制剂如双嘧达莫、己酮可可碱、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、原半胱氨酸(Procysteine)、α-天花粉蛋白、膦甲酸及免疫调节剂如白介素II或胸腺素、粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、可溶解的CD4及其基因工程衍生物，或非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺(α-APA)和delavuridine(BHAP)和膦甲酸和1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(L-743726或DMP-266)和喹喔啉NNRTIs如(2S)-7-氟-3，4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲酸异丙基酯(HBY1293)、羟基脲或肌苷一磷酸脱氢酶的抑制剂如霉酚酸或其酯。载体在与制剂的其它组份相容方面是药学上可接受的且对其接受者无害。本专利技术的第6个目的是提供目的在于通过提供含药用量的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定或其药用衍生物的简单剂型来提高患者顺从性的、对HIV和其它病毒的简单治疗方案。在第一个方面中，本专利技术提供了药物组合物，其中含有i)安全本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其中含有：ｉ）安全和治疗有效量的阿巴卡韦或其药用衍生物；ｉｉ）安全和治疗有效量的拉米夫定或其药用衍生物；ｉｉｉ）安全和治疗有效量的齐多夫定或其药用衍生物；和ｉｖ）药用助流剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R柯里，S杰恩，AW伍德，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]