用于治疗病毒感染的N4-酰基胞嘧啶核苷制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗或预防人类或其它宿主动物病毒感染，特别是人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）和乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染的方法和组合物，包括给药有效量的Ｎ↑［４］－酰基－２’，３’－二脱氧－５－氟胞嘧啶核苷或Ｎ↑［４］－酰基－２’，３’－二脱氢－２’，３’－二脱氧－５－氟胞嘧啶核苷，及其可药用盐、前药和其它衍生物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物、使用核苷类似物治疗或预防病毒的方法和组合物。更具体讲，本专利技术描述了N4-酰基-取代的胞嘧啶核苷类似物，其可药用盐、前药或其他类似物，以及它们在治疗病毒感染，特别是人免疫缺陷病毒(HIV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染方面的应用。
技术介绍
1981年，获得性免疫缺陷综合症(AIDS)被确认为一种严重危害人类免疫系统的疾病，该疾病无一例外地导致死亡。1983年，AIDS的病因确认是由现称为人体免疫缺陷病毒(HIV)所引起。另一种对人类造成严重健康问题的病毒是乙型肝炎病毒(HBV)。作为人类癌症的引发因素，HBV仅次于烟草。HBV的致癌机理尚不清楚。但有假说认为它可能直接引发肿瘤的生长，或者通过与感染相关的慢性炎症、肝硬化以及细胞再生间接引发肿瘤的生长。经过2-6个月宿主未察觉的潜伏期后，HBV感染可能会致急性肝炎和肝损伤，从而引起异常疼痛、黄疸以及某些酶的血浆浓度升高。HBV可能会引起暴发性肝炎，这是一种发展迅速、常常致死的疾病，其肝脏的大部分受到损害。患者一般能够从HBV感染的急性肝期恢复。但对于有些患者，病毒抗原会在血液中长时间或无限期地保持高浓度，从而引发慢性肝炎。慢性肝炎会引起慢性迁延性肝炎。慢性迁延性HBV感染的患者最常见于发展中国家。截至1991年中期，仅亚洲就有大约2.25亿慢性HBV携带者，在全球几乎有3亿携带者。慢性迁延性肝炎可引起疲劳、肝硬化和肝细胞癌症(一种原发性肝癌)。在西方工业化国家，HBV感染的高危人群包括那些与HBV携带者或其血样接触的人。HBV的流行病学与获得性免疫缺陷综合症非常相似，这就是为什么HIV感染者或AIDS患者中会常常发生HBV感染的原因。然而，HBV比HIV的传染性更强。1985年报道了合成核苷3’-叠氮-3’-脱氧胸苷(AZT)能够抑制HIV的复制。此后，许多其他合成核苷已被证明能有效地抗HIV，这些核苷包括但不限于2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)，2’，3’-二脱氧胞嘧啶核苷(ddC)，2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷(d4T)，(-)-2’，3’-二脱氧-3’-硫代胞嘧啶核苷(3TC)，和(-)-碳环2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧鸟苷(卡波韦尔)及其前药abacavir。这些合成核苷被细胞激酶磷酸化生成5’-三磷酸酯之后掺入到病毒DNA的生长链中，由于它们没有3’-羟基基团而导致链增长终止。一些核苷也能抑制病毒逆转录酶。3TC(拉米夫定)和干扰素是目前FDA批准用于治疗HBV感染的仅有药物。但用3TC治疗6个月内大约有14％的患者产生病毒耐药性。Triangle Pharmaceuticals，Inc.目前正在分别进行顺式-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(FTC)治疗HIV和HBV的临床试验。参见Schinazi等(1992)，“顺式-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫戊环-5-基]胞嘧啶的外消旋体及对映体对人体免疫缺陷病毒的选择性抑制”，Antimicrob.Agents Chemother.36，2423-2431；美国专利5,210,085；5,914,331；5,814,639；WO 91/11186；和WO92/14743。2’，3’-二脱氧-和2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-核苷(分别称作“ddN”或“d2N”核苷和“d4N”核苷)成功地抑制体内或体外HIV的复制促使许多研究人员设计并测试各种经过修饰的d2-和d4-核苷。一种修饰方式是用氟置换胞嘧啶核苷上的5-氢，生成一些具有抗病毒活性的5-氟胞嘧啶核苷，包括但不限于β-D-和β-L-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(β-D-D2FC和β-L-D2FC)(美国专利4,788,181和6,156,737)。欧洲专利申请0409227A2(Ajinomoto Co.，Inc.)中实施例2第一次描述了β-D-2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢-5-氟胞嘧啶核苷(d4FC)及其治疗乙型肝炎的应用。荷兰专利8901258(Stichting RegaV.Z.W.)概括性地公开了可用于治疗HIV和HBV的5-卤代-2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胞嘧啶核苷衍生物。美国专利5,703,058；5,905,070；6,232,300和5,561,120进一步公开了β-D-和β-L-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。USP 5,703,058请求保护治疗HIV和/或HBV感染的方法，包括联合或交替给药有效量的β-L-d4FC与下述药物顺式-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环，顺式-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环，9-[4-(羟甲基)-2-戊环烯-1-基]-鸟嘌呤(卡波佛)，9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤(acyclovir)，干扰素，3’-脱氧-3’-叠氮基-胸腺嘧啶核苷(AZT)，2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)，2’，3’-二脱氧胞嘧啶核苷(ddC)，(-)-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶核苷(L-FMAC)或2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧胸腺嘧啶核苷(d4T)。USP 5,905,070请求保护治疗HIV和HBV感染的方法，包括联合或交替给用有效量的β-D-4dFC与下列药物顺式-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环，顺式-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环，9-[4-(羟甲基)-2-戊环烯-1-基]-鸟嘌呤(卡波佛)，9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤(acyclovir)，干扰素，3’-脱氧-3’-叠氮基-胸腺嘧啶核苷(AZT)，2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)，2’，3’-二脱氧胞嘧啶核苷(ddC)，(-)-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶核苷(L-FMAC)或2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧胸腺嘧啶核苷(d4T)。USP 6,232,300请求保护用β-D-d4FC治疗HIV的方法。对抗病毒胞嘧啶核苷中氨基的修饰还没有充分研究。仅报道了少量N4-取代的胞嘧啶2’，3’-二脱氧核苷和N4-取代的胞嘧啶-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧核苷。这些包括N4-苯甲酰基-2’，3’-二氢-2’，3’-二脱氧胞嘧啶核苷(Kawaguchi等，“2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢嘧啶核苷的研究II作为2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胞嘧啶核苷(DDCN)的前药的N4-苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胞嘧啶核苷”，Chem.Pharm.Bull.(1989)，37(9)，2547-9)，N4-苯甲酰基-2’，3’-二脱氧胞嘧啶核苷(Gulbis等(1993)，“二脱氧核苷抗HIV(AIDS)病毒活性的结构”，Acta Cryst.C49，1095-1097)，N4-乙酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，和N4-异丙基-2’，3 ’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(Shi等(1999)，“2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(d4FC)类似物的合成与本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物或其可药用盐或前药：＊＊＊其中ｉ）Ｘ为Ｏ，Ｓ，ＮＲ↑［５］，ＣＨ↓［２］，ＣＨＦ或ＣＦ↓［２］；ｉｉ）Ｙ为ＣＨ↓［２］，ＣＨＦ或ＣＦ↓［２］；ｉｉｉ）Ｒ↑［１］选自氢，卤素（Ｆ ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），烷基，卤代烷基，链烯基，卤代链烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，ＣＮ，ＣＦ↓［３］，Ｎ↓［３］，ＮＯ↓［２］，芳基，杂芳基和酰基；ｉｖ）Ｒ↑［２］选自链烯基，炔基，环烷基，氨基烷基，羟基烷基，卤代烷基，硫代烷基，芳基 ，杂芳基，和Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［６］选自卤素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），ＣＮ，ＣＦ↓［３］，Ｎ↓［３］，ＮＯ↓［２］，烷基，卤代烷基，氨基烷基，烷氧基，硫代烷基，链烯基，炔基，和芳基；ｖ）Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３’］独 立选自Ｈ，卤素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），ＣＮ，ＣＦ↓［３］，Ｎ↓［３］，ＮＯ↓［２］，烷基，链烯基，和炔基；ｖｉ）Ｒ↑［４］为Ｈ，磷酸酯，被烷基、链烯基、炔基、芳基、或其它药学上可接受的离去基团（当体内给药时该离去基团能提供其中Ｒ↑［ ３］和Ｒ↑［３’］为Ｈ或磷酸酯的化合物）取代的羰基，磺酸酯，脂质，氨基酸，肽或胆固醇；和ｖｉｉ）Ｒ↑［５］为Ｈ，酰基，烷基，链烯基，炔基或环烷基。...

【技术特征摘要】
US 2001-12-14 60/341,5551.式(I)或(II)的化合物或其可药用盐或前药 其中i)X为O，S，NR5，CH2，CHF或CF2；ii)Y为CH2，CHF或CF2；iii)R1选自氢，卤素(F，Cl，Br，I)，烷基，卤代烷基，链烯基，卤代链烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，CN，CF3，N3，NO2，芳基，杂芳基和酰基；iv)R2选自链烯基，炔基，环烷基，氨基烷基，羟基烷基，卤代烷基，硫代烷基，芳基，杂芳基，和C6H4R6，其中R6选自卤素(F，Cl，Br，I)，CN，CF3，N3，NO2，烷基，卤代烷基，氨基烷基，烷氧基，硫代烷基，链烯基，炔基，和芳基；v)R3和R3’独立选自H，卤素(F，Cl，Br，I)，CN，CF3，N3，NO2，烷基，链烯基，和炔基；vi)R4为H，磷酸酯，被烷基、链烯基、炔基、芳基、或其它药学上可接受的离去基团(当体内给药时该离去基团能提供其中R3和R3’为H或磷酸酯的化合物)取代的羰基，磺酸酯，脂质，氨基酸，肽或胆固醇；和vii)R5为H，酰基，烷基，链烯基，炔基或环烷基。2.一种药物组合物，其包括在可药用载体或稀释剂中的HIV或HBV治疗有效量的权利要求1的化合物。3.一种治疗宿主HIV感染的方法，该方法包括施用在可药用载体中的有效量的权利要求1或17的化合物。4.一种治疗宿主HBV感染的方法，该方法包括施用在可药用载体中的有效量的权利要求1或17的化合物。5.一种治疗宿主HIV感染的方法，该方法包括联合施用有效量的在可药用载体中的权利要求1或17的化合物与另一种抗HIV剂。6.一种治疗宿主HBV感染的方法，该方法包括联合施用有效量的在可药用载体中的权利要求1或17的化合物与另一种抗HIV剂。7.用于HIV感染宿主治疗用的权利要求1或17的化合物。8.用于HBV感染宿主治疗用的权利要求1或17的化合物。9.权利要求1或17的化合物在制备治疗宿主HIV感染用的药物中的应用。10.权利要求1或17的化合物在制备治疗宿主HBV感染用的药物中的应用。11.权利要求1、7或8的化合物，其选自β-D-N4-对-碘苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-氟苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-氯苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-溴苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-乙基苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-叔丁基苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。12.权利要求1、7或8的化合物，其选自β-D-N4-对-溴苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-氟苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-氯苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-碘苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-乙基苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，和β-D-N4-对-叔丁基苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。13.权利要求2或3的方法，其中所述化合物选自β-D-N4-对-碘苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-氟苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-氯苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-溴苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-乙基苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-叔丁基苯甲酰基-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。14.权利要求2或3的方法，其中所述化合物选自β-D-N4-对-溴苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-氟苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-氯苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-碘苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，β-D-N4-对-乙基苯甲酰基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：KA瓦塔纳贝，J史，MJ奥特托，
申请(专利权)人：法玛塞特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]