本发明专利技术涉及可用作Ａｕｒｏｒａ蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术还提供了包含这些化合物的药学上可接受的组合物，以及在治疗不同疾病、病症和障碍中使用所述化合物和组合物的方法。本发明专利技术还提供了制备本发明专利技术化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制剂的化合物。本专利技术 还涉及包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物，使用所述化合物 和组合物治疗不同障碍的方法，以及制备所述化合物的方法。
技术介绍
Aurora蛋白是三种相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称为Aurora-A、 -B和-C)的家族，它们对于通过细胞周期的分裂期的进程是必需 的。特别地，Aurora-A在中心体成熟和分离、有丝分裂纺锤体的形成 和染色体的可靠分离中发挥决定性作用。Aurora-B是一种染色体信使 蛋白，其在调节赤道板上的染色体的比对、纺锤体组装检测点和胞质 分裂的修正完成中发挥中心性作用。 已在一系列人类癌症中观察到Aurora-A、 -B或-C的过表 达，所迷癌症包括结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌和侵袭性导管腺癌。 许多研究已证实，Aurora-A或-B在人类癌细胞中的缺失或被 siRNA、显性负相抗体或中和抗体的抑制中断了通过具有4N DM的细 胞的蓄积的有丝分裂的进展，并且在某些情况下接着会核内复制和细 胞死亡。 Aurora激酶是有吸引力的粑，因为它们与众多人类癌症以及 它们在这些癌症细胞增生中所发挥的作用有关。因此，存在对抑制 Aurora激酶的化合物的需要。专利技术概述 本专利技术提供可用作Aurora蛋白激酶的抑制剂的化合物及其药 学上可接受的组合物。这些化合物由式I表示<formula>formula see original document page 11</formula>或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文中所定义。 这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于体外、体内和 离体抑制激酶。这些用途包括治疗或预防骨髓增生性障碍以及增生性 障碍例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤和癌症。其它用途包括研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由此类激酶介 导的细胞内信号转导途径；以及比较评价新型激酶抑制剂。专利技术详述 本专利技术实施方式提供式I化合物<formula>formula see original document page 11</formula>或其药学上可接受的盐，其中 Xi是N或CH; X2是N或CH; X3是N或CRX;条件是当X3是CRX时，Xi和X2中仅一个是N;和条件是X1、 f和X3 中至少一个是N;Ht是噻唑或吡唑，其中各环任选独立地被R2和R"取代； Q是-0-、 -NR'-、 -S-、 -C(-O)-或-C(RO广； RX是H或F; RY是+r;Ri是T- (环D);环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，其中所述杂芳基具有1-4个 选自0、 N和S的环杂原子；环D可以任选与环D'稠合；环D'是5-8元芳族的、部分饱和或完全不饱和的环，含有0-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；环D和环D'各自独立任选地被0-4次出现的氧代或-W-W取代； 各T独立地是Cw亚烷基链或是不存在； R2是H、 d—3烷基或环丙基； R2'是H;各Z和W独立地是键或Cw。亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多 6个亚曱基单元任选被V替代；各V选自-0-、 -C(=0)-、 -S(0)-、 -S(0)2-、 -S-或-N(R4)-;各R5独立地是-R、-卣代、-OR、 -C(-O)R、 -C02R、 -COCOR、 C0CH2C0R、 -N02、 -CN、 -S(O)R、 -S(0)2R、 -SR、 -N(R4)2、 -CON(R7)2、 -S02N(R7)2、 -OC(-O)R、 -N(R7)C0R、 -N (R7) C02 (C^脂族基)、 -N(R4)N(R4)2、 -C=NN(R4)2、 -ON-OR、 -N (R7) CON (R7) 2、 -N (R7) S02N (R7) 2、 -N (R4)S。2R或-OC (=0)N(R')2;各R是氢、Ch脂族基、C6—u芳基环、具有5-10个环原子的杂芳 基环或者具有4-10个环原子的杂环基环；其中所述杂芳基或杂环基环 具有l-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；R是任选被0-6个R'取代；各R4是-R7、 -COR7、 -C02R7、 -C0N(R7)4-S02R7;各116独立地是氩或Cw烷基；各R7独立地是氢或任选取代的Ch脂族基；或同一氮上的2个R7 与该氮一起形成任选取代的4-8元杂环基或杂芳基环，含有选自氮、 氧或硫的1-4个杂原子；各R9是-R'、 -卣代基、-0R'、 -C(-O)R'、 -COL -COCOR'、 C0CH2C0R, 、 -N02、 -CN、 -S(0)R'、 -S (0) 2『、-SR'、 -N(R02、 -C0N(RO2、 -S02N(R')2、 -OCR'、 -N(R,)C0R, 、 -N (r) C02 (C卜J旨 族基)、-N(R,)N(R,)2、 一N(ROC0N(RO2、 -N(R') S02N (IT) 2、-N(ROS02R'、 -0C(-0)N(RO2、 =NN(R。2、 =N-0R'或-0;各R"是4-元杂环，含有1个选自0、 N和S的杂原子；各R"任 选被0-6次出现的J取代；各J独立地是R、-卣代、-OR、氧代、-C(-O)R、 -C02R、 -COCOR、 -COCH2COR、 -N02、 -CN、 -S(O)R、 -S(0)2R、 -SR、 -N(R4)2、-CON (R7) 2 、 -S02N (R7) 2 、 -0C (=0) R 、 -N (R7) COR 、 -N (R7) C02 (d-6脂族 基)、-N(R4)N(R4)2 、=NN(R4)2 、=N-0R 、-N (R7) CON (R7) 2 、 -N(R7)S02N(R7)2、 -N(R4)S02R、 -0C (=0) N (R7) 2或-0P (=0) (OR" )2;或同 一原子或不同原子上的2个J基团与它们所键连的原子一起形 成3-8元饱和、部分饱和或不饱和的环，具有选自0、 N或S的0-2个 杂原子；其中由2个J基团所形成的环上的l-4个氢原子任选被卤 代、Cw烷基或-O(Cw烷基)替代；或在环上的2个氢原子任选被氧代 或螺-连接的Cw环烷基取代；其中所述Cw烷基任选被1-3个氟取 代；各R'独立地是氢或Ch脂族基；或两个R'与它们所键连的原子一 起形成3-6元碳环基或3-6元杂环基，含有选自0、 N和S的0-1个杂原子；和各R"独立地是H或Cw烷基。 在某些实施方式中，Xi是N。在另外的实施方式中，X1 是CH。在某些实施方式中，f是N。在另外的实施方式中，X2是CH。 在某些实施方式中，X3ACRX。在另外的实施方式中，X3是N。在某些 实施方式中，X1、 X2和X3都是N。在另外的实施方式中，Xi是N, 乂2是 CH和乂3是CRX。在还另外的实施方式中，Xi是CH， 乂2是N和义3是 CRX。在某些实施方式中，t是N， XZ是CH和t是N。在另外的实施方 式中，X'是CH, X2是CH和X3是N。 某些实施方式提供式I-a到I-f的化合物，其中各变 量如本文所定义。<formula>formula see original document page 14<本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 或其药学上可接受的盐，其中： Ｘ↑［１］是Ｎ或ＣＨ； Ｘ↑［２］是Ｎ或ＣＨ； Ｘ↑［３］是Ｎ或ＣＲ↑［Ｘ］； 条件是当Ｘ↑［３］是ＣＲ↑［Ｘ］时，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］中仅一个是Ｎ；和条件是Ｘ↑［１］、 Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］中至少一个是Ｎ； Ｈｔ是噻唑或吡唑，其中各环任选独立地被Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２′］取代； Ｑ是－Ｏ－、－ＮＲ′－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｃ（Ｒ′）↓［２］－； Ｒ↑［Ｘ］是Ｈ或Ｆ； Ｒ↑［Ｙ］是－Ｚ－Ｒ↑［１ ０］； Ｒ↑［１］是Ｔ－（环Ｄ）； 环Ｄ是５－７元单环芳基或杂芳基环，其中所述杂芳基具有１－４个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的环杂原子；环Ｄ可以任选与环Ｄ′稠合； 环Ｄ′是５－８芳族的、部分饱和或完全不饱和的环，含有０－４个选自氮、氧或硫的环杂原子 ； 环Ｄ和环Ｄ′各自独立任选地被０－４次出现的氧代或－Ｗ－Ｒ↑［５］取代； 各Ｔ独立地是Ｃ↓［１－４］亚烷基链或是不存在； Ｒ↑［２］是Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷基或环丙基； Ｒ↑［２′］是Ｈ； 各Ｚ和Ｗ独立地是键或Ｃ↓［１－１０］亚烷 基链，其中所述亚烷基链的至多６个亚甲基单元任选被Ｖ替代； 各Ｖ选自－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｓ－或－Ｎ（Ｒ↑［４］）－； 各Ｒ↑［５］独立地是－Ｒ、－卤代、－ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－ＣＯ↓［２］Ｒ、－ ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ↓［２］ＣＯＲ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－ＣＯＮ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ↑［７］）ＣＯＲ、－Ｎ（Ｒ↑［７］）ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］脂族基）、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｃ＝Ｎ－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ↑［７］）ＣＯＮ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［７］）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）ＳＯ↓［２］Ｒ或－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］； 各Ｒ是氢、Ｃ↓［１－６］脂族基、Ｃ↓［６－１０］芳基环、具有５－１０个环原子的杂芳基环或者具有４－１０个环原子的杂环基环；其中所述杂芳基或杂 环基环具有１－４个选自氮、氧或硫的环杂原子；Ｒ是任选被０－６个Ｒ↑［９］取代； 各Ｒ↑［４］是－Ｒ↑［７］、－ＣＯＲ↑［７］、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J司徒德雷，J戈雷克，C戴维斯，M莫缇摩尔，D鲁宾逊，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。