酰亚胺基和酰胺基取代的酰基异羟肟酸可减少哺乳动物的ＴＮＦα水平及抑制磷酸二脂酶。一个典型的实施例为（３－（１，３－二氧代异吲哚啉－２－基）－３－（３－乙氧基－４－甲氧苯基）丙酰基氨基）丙酸酯。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及亚酰亚胺基和酰胺基取代的酰基异羟肟酸，通过施用此种化合物来减少哺乳动物中细胞因子(如肿瘤坏死因子α)的水平或活性的方法，以及含该衍生物的药物组合物。
技术介绍
肿瘤坏死因子-α(TNF α)为一种细胞因子，其主要由自动免疫系统的细胞对某种自动免疫激发物有所反应而释出。当给药于动物或人类，它会引起发炎、发烧、心脏血管作用、出血、凝结、恶质病、及类似于在急性感染、发炎疾病、及突发病状态期间见到的急性反应。过量的或不受调控的的TNF α产生已被发现与许多疾病情形相关连，这些疾病包括内毒血症和/或中毒性休克并发症、风湿性关节炎、肠发炎疾病、恶质病、及狼疮。超过12,000微微克/毫升的TNF α浓度已在自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)病人的肺吐气中被测得。重组TNF α的系统注入造成在ARDS一般见到的改变。TNF α显得与许多骨骼再吸收疾病有关，包括关节炎。当被激活时，白血球会产生骨骼再吸收，显然地，TNF α帮助此机制，。已表明，TNF α在活体外及活体内会刺激骨骼再吸收及抑制骨骼形成，这是通过刺激破骨细胞的形成并激活以及抑制造骨细胞功能而实现的。其他与疾病的感兴趣的联系，是肿瘤或宿主组织产生的TNF α与伴随恶性癌症的高钙血症之间的关连。在移植体抗宿主反应，伴随着严重的同组织骨骼骨髓移植后的主要并发症的是增加的血清TNF α水平，。TNF α抑制做为临床治疗的确认已由使用TNF α抗体及可溶的TNF α摄取体的治疗用证实。因单克隆的抗TNF-α抗体之TNF α阻塞已显示对风湿性关节炎有效。TNF α的高水平伴随着克罗恩氏症以可溶TNF α摄取体治疗进行的处理可得到临床效用。大脑疟疾为致命的超急性神经学上的并发症，其伴随着TNF α的高血液水平，且大脑疟疾为在疟疾病人上发生的最严重并发症。血清TNF α的高水平直接与受严重疟疾侵袭的病人的疾病严重性及预后相关连。TNF α在慢性肺炎症性疾病的领域扮演重要的角色，硅粒子的沉积导致石灰肺，其为一种因纤维性变的反应引起的渐进式呼吸器官衰弱的疾病。在老鼠测试中，TNF α的抗体完全阻塞硅诱发的纤维症。TNF α产生的高水平(在血清及隔离的巨噬细胞)已在硅及石棉诱发的纤维症的动物模式中被证实。与自正常捐血者得到的巨噬细胞相较，自肺部肉瘤症病人得到的胞状巨噬细胞已被发现自动释出大量的TNF α。TNF α的高水平涉及于再灌注伤害，再灌注后的炎症性的反应，且为血液流失后的组织损害的主要原因。TNF α亦改变内皮细胞的性质且具各种凝血酶原活性，例如组织因子凝血酶原活性的增加、抑制抗凝集性C蛋白途径及下调凝血调节蛋白的表达。TNF α具前发炎活性，其与早期制造(在炎症发生的起始阶段期间)合并使其可能成为在许多重要的失调之组织损伤的介体，这些失调包括但不限于心肌梗塞、中风及循环性休克。TNF-α诱发的粘连分子(诸如，细胞间粘连分子(ICAM)或内皮白血球粘连分子(ELAM))在内皮细胞上的表达，可能是尤其重要的。已报导TNF α为包括HIV-1活化的反转录病毒复制的重要活化剂。至少三种类型或病毒种的HIV(亦即HIV-1、HIV-2及HIV-3)已被鉴别出。HIV感染的结果是，T-细胞介导的自动免疫性被损伤，且受感染的个体显示严重的机会感染和/或不寻常的新生物。HIV要进入T-淋巴细胞需要T-淋巴细胞活化，在T-细胞激活后，其他病毒如HIV-1、HIV-2会感染T-淋巴细胞。此病毒蛋白质表达和/或复制由T-细胞活化介导或维持。一旦一个激活的T-淋巴细胞被HIV感染时，T-淋巴细胞必须持续维持在激活状态以使HIV基因表达和/或HIV复制可进行。细胞因子，特别是TNF α以在维持T-淋巴细胞激活扮演重要的角色而包含于活化的T-细胞介导的HIV蛋白质表达和/或病毒复制。故，在HIV感染个体中细胞因子活性的干扰如细胞因子产生的预防或抑制，特别是TNF α，有助于限制因HIV感染而引起的T-淋巴细胞之维持。单核白血球、巨噬细胞、及相关细胞，如克布霍及神经胶质细胞，也涉及HIV感染的维持。这些细胞，如同T-细胞，是病毒复制的目标，而病毒复制的水平依细胞激活状态而定。。细胞因子，例如TNF α，已被证实会激活单核白血球和/或巨噬细胞中HIV的复制，故，预防或抑制细胞因子的产生或活性可帮助限制T-细胞的HIV恶化。其他的研究已证实TNF α为活体外HIV激活的共通因子，且这些研究已提供了通过细胞核调节蛋白起作用的清楚机制，此细胞核调节蛋白系在细胞的细胞质中发现的。此证明建议了TNF α合成的减少，在HIV感染具抗病毒效用，此可由减少转录并进而减少病毒制造而达到。在T-细胞及巨噬细胞系中，潜伏HIV的AIDS病毒复制可由TNF α诱发。TNF-α能够将发现于细胞质中的一种基因调节蛋白酶(转录因子，NF κ B)加以活化，使其通过结合于病毒调节基因序列(LTR)而促进HIV的复制，这暗示了一种病毒诱发活化的分子机制。。与AIDS相关的恶病质中的TNF-α，系可见于病人的血清内TNF-α浓度的升高，以及周边血液单核细胞的自发性的TNF-α产生。TNFα已如同所注意的类似理由暗含于其他病毒感染的许多角色，这些病毒例如巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒、及病毒的疱疹族。核因子NFKB为多效性转录激活物(里纳多，等(Lenardo，et al.)，细胞(Cell)1989，58，227-29)。在许多疾病及发炎状态，NFKB已被涉及做为转录激活物，且NFKB被认为可调节细胞因子水平，包括但不限于TNF α及激活的HIV转录。因此，这将有助于抑制NF κ B的活化、细胞核翻译或结合从而调节细胞因子基因的转录。而且通过这种调节以及其它机制，亦有助于抑制多种疾病状态。许多细胞的功能由腺嘌呤3′，5′-环腺单磷酸(cAMP)的浓度所调节。这些细胞功能可导致发炎情况及包括哮喘、发炎的疾病、及其他情况(罗及陈(Lowe andcheng)，未来的药物(Drugs of the future)，17(9)，799-807，1992)。亦证实，在发炎白血球中的cAMP的增加可抑制它们的激活及包括TNF α及NFKB的发炎介体的后续释出。cAMP的增加水平亦可造成气管平滑肌的松弛。cAMP去激活的主要细胞机制，是同功酶族将cAMP打断，所述同功酶被称为环状核苷酸磷酸二脂酶(PDE)。PDEs家族已知有10个成员，已完整记载在文献中的是，IV型PDE(PDE4)酶的抑制对于发炎介体释出的抑制及平滑肌松弛的抑制是特别有效的。因此，减少TNF α水平和/或增加cAMP水平构成了治疗许多发炎的、传染性的、自动免疫的、及恶性的疾病的有价值的治疗对策。这些疾病包括但不限于败血性休克、败血症、内毒素性休克、血液动力休克及败血症并发症、后局部贫血再灌注伤害、疟疾、霉菌感染、脑膜炎、牛皮癣及其他皮肤疾病、充血性心衰竭、纤维性变疾病、恶质病、移植体排斥、癌症、肿瘤长大、不利的血管发生、自动自动免疫疾病、AIDS机会感染、风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎情况、肠炎疾病、克罗恩氏症、结肠溃疡、多重硬化症、系统红斑性狼疮、麻疯病的ENL、放射线伤害、及过氧肺泡伤害。先前针对TNF α作用的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种酰基异羟肟酸衍生物，其特征在于，选自下组：（ａ） 具下式的化合物：＊＊＊其中标示＊的碳原子构成手性中心，Ｒ↑［４］为氢或－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ↑［１２］；Ｒ↑［１］及Ｒ↑［１２］的每一个，相互独立，皆为１至６个碳原子的 烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或ＣＨＲ↑［＊］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［＊］Ｒ↑［０］其中Ｒ↑［＊］及Ｒ↑［０］，相互独立，皆为氢、１至６个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲 基，且ｎ＝０、１、２；Ｒ↑［５］为Ｃ＝Ｏ、ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］－ＣＯ－、或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［６］及Ｒ↑［７］，相互独立，皆为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、１至６ 个碳原子的烷基、１至６个碳原子的烷氧基、３至８个碳原子的环烷氧基、卤素、多至１８个碳原子的二环烷氧基、多至１８个碳原子的三环烷氧基、１－茚满基氧基、２－茚满基氧基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－环亚烷基甲基、或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－亚烷基甲基；每一个Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、及Ｒ↑［１１］，相互独立，为（ｉ）氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、１至１０个碳原子的烷基、 １至１０个碳原子的烷氧基、卤素、或（ｉｉ）Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、及Ｒ↑［１１］的一个为包含低级烷基的酰氨基，且其余的Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、及Ｒ↑［１１］为氢，或（ｉｉｉ）氢，若Ｒ↑［８］及Ｒ↑［９］一 起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二恶茂、２－羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或（ｉｖ）氢，若Ｒ↑［１０］及Ｒ↑［１１］一起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二恶茂、２－羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷 基、或（ｖ）氢，若Ｒ↑［９］及Ｒ↑［１０］一起形成苯并；且（ｂ）该化合物的酸加成盐类，其含可被质子化的氮原子。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：鸿瓦曼，乔治穆勒，雪艾Y黄，
申请(专利权)人：美商细基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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