用于药物组合物的颗粒的制备方法技术

一种制备用于药物组合物的复合赋形剂颗粒的方法，包括在有添加剂物质的情形下碾磨赋形剂物质颗粒的碾磨步骤。产出的颗粒具有小尺寸，碾磨需要较低的时间和能量输入。这种复合颗粒适用于可吸入的药物组合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及颗粒和制备颗粒的方法。尤其，本专利技术涉及制备包含一种药物赋形剂物质的复合赋形剂颗粒的方法。为了深入地输送颗粒进入肺，这种颗粒必须非常细，例如具有小于10μm的质量中值空气动力直径。然而，归因于它们高的表面积与体积比，这会导致表面自由能显著过量并促使颗粒附聚，如此小的颗粒热力学不稳定。在吸入器中，小颗粒的附聚和颗粒粘附于吸入器壁成问题，它们会导致活性颗粒以大的附聚物留在吸入器内，或者不能离开吸入器并且残余粘附在吸入器内部。在改善那样情形的尝试中，用于干粉吸入器的干粉常常包括与活性物质细粒混合的赋形剂物质颗粒。例如，这种赋形剂物质颗粒会是粗糙的，具有大于90μ的质量中值空气动力直径(这种粗颗粒被称为载体颗粒)，或者它们是细微的。在形成用于吸入的活性细颗粒气溶胶的过程中，活性颗粒和其它活性颗粒在载体颗粒(如果有的话)中的分散，对于确定活性物质到达肺内预期吸收部分的剂量比例中是重要的。为了改善那种分散的效率，已知在组合物中掺入添加剂物质。这种添加剂物质被认为能减小颗粒之间的引力，因此促进它们的分散。WO97/23485公开了吸入用粉末，它包含载体颗粒和用于促进活性颗粒在载体颗粒中分散的添加剂物质。亦公开了轻度碾磨的直径90至125μm载体颗粒，以便除去被认为是高表面能部位的表面粗糙度，活性颗粒会在这些部位上紧密地与载体颗粒结合，以致在吸入器启动后不会被释放出来。某些情况中，在有添加剂物质的情形下轻度碾磨载体颗粒。然而，所有情况下，碾磨处理是温和的，这样以致于未实质改变载体颗粒的大小。在包含于吸入用干粉制剂时，这种添加剂物质是一种促进颗粒(特别是活性颗粒)的分散，使之在启动吸入器形成气溶胶的物质。WO97/23485公开了添加剂物质和含有该添加剂物质的干粉制剂。这种添加剂物质尤其适于在包含活性颗粒、载体颗粒和添加剂物质的干粉经干粉吸入器给药时，促进活性颗粒由载体颗粒释放出来(吸入器启动时)。添加剂物质可以理解成为不同于赋形剂物质的物质。已经发现，赋形剂物质颗粒在有添加剂物质的情形下的碾磨，与无添加剂物质情形下进行的同样方法相比，产生明显小的颗粒和/或需要更少的时间和更少的能量。采用本专利技术的方法，生产具有小于1μm的质量中值空气动力直径(MMAD)或者体积中值直径的复合赋形剂颗粒是可行的。通过其它碾磨方法制备如此小的颗粒通常是不可能的。此外，当这种复合赋形剂颗粒包含于药物组合物时，该组合物对患者给药时，例如经干粉吸入器装置启动，添加剂物质促进活性颗粒的分散(″干粉吸入器装置启动″指通常经患者吸入，将一剂量粉末从其在吸入器内的静止位置上移开的步骤。该步骤在粉末已经加载入干燥吸入器装置备用之后发生)。与同样大小的赋形剂物质颗粒和添加剂物质的简单混合制备的组合物相比，已经发现增强了促进分散的程度。相信这是由于本专利技术的方法改善了添加剂物质在赋形剂颗粒表面上的分布。赋形剂物质颗粒可包含50重量％以上的赋形剂物质，优选80重量％以上，更优选95重量％以上的赋形剂物质。赋形剂颗粒优选基本上由赋形剂物质组成。本专利技术的方法制备复合赋形剂颗粒。复合赋形剂颗粒是赋形剂物质的颗粒，在其表面上具有一定量的添加剂物质。添加剂物质的量非常小，例如，添加剂物质作为溶液存在的情形下，在碾磨之后除去溶液，在活性或赋形剂颗粒表面上仅仅留下添加剂物质的残余。添加剂物质可以呈赋形剂物质颗粒表面上的包衣状态。这种包衣是不连续的包衣。添加剂物质可以呈粘附在赋形剂物质颗粒表面的颗粒状态。药物组合物可以是任何包含小颗粒(例如质量中值空气动力直径小于50μm)的药物组合物。本文使用的词语″碾磨″指任何机械方法，该方法施加充分的力至赋形剂物质颗粒，这种力能够粉碎粗颗粒(例如，质量中值空气动力直径大于100μm的颗粒)成质量中值空气动力直径不超过50μm的细粒。例如，碾磨步骤是这样的一种，如果以同样重量、MMAD在150和200μm之间的乳糖代替赋形剂颗粒，它会减小乳糖的MMAD至小于50μm。已经发现不能施加那样程度的力的加工在本专利技术的方法中是无效的。相信这是因为需要那样程度的力分离个体的赋形剂物质，使获得添加剂物质有效混合并有效包被于颗粒表面。然而，应当理解的是，在赋形剂物质颗粒已经细微的情形，例如，在碾磨步骤之前具有小于60μm的质量中值空气动力直径，那些颗粒的大小不会显著减小。重要的事情是碾磨操作时应对颗粒施以成分高程度的力或能量。广泛的碾磨装置和条件适用于本专利技术的方法。选择提供所需程度力的适当碾磨条件，例如，碾磨强度和持续时间，在理解如何安排那些碾磨条件以便如上所述的碾磨能够粉碎粗颗粒的熟练人员的能力之内。球磨碾磨是优选的方法。选择性地，可以使用高压均化器，其中含有这种颗粒的流体高压下强制通过阀，产生高剪切和湍流的条件。颗粒表面上的剪切力，在颗粒和机器表面或其它颗粒之间撞击，和归因于流体加速的空化，都有助于颗粒的破碎。这种均化器比球磨机更适用于大规模制备复合赋形剂颗粒。适合的均化器包括能够加压至4000Bar的EmulsiFlex高压均化器，Niro Soavi高压均化器(能够加压至2000Bar)，和Microfluidics Microfluidiser(最大压力2750Bar)。碾磨步骤可选择性地包括一种搅拌式砂磨机，例如DYNO-磨(Willy A.Bachofen AG，瑞士)或者Netzsch高能介质磨。Mechano-Fusion系统(Hosokawa Micron Ltd)和Hybridizer(Nara)亦适用于本专利技术。其它可能的碾磨装置包括空气喷射磨、针磨机、锤磨机、切碎机和超速离心磨。优选地，这种碾磨加工是密闭加工，防止添加剂物质作为细粒或蒸汽逃逸。可以采用喷射研磨，但是某些情况下会由喷射磨失去添加剂物质，例如，当添加剂是极小颗粒时，例如直径小于1μm。这里赋形剂物质在碾磨步骤之前呈粗颗粒状，它们的大小在碾磨步骤期间会充分减小。赋形剂颗粒的质量中值空气动力直径在碾磨期间会充分减小。更优选地，在碾磨步骤期间，赋形剂物质颗粒的质量中值空气动力直径(MMAD)减小10％，有益地至少减小20％，优选地减小至少50％，更优选地至少减小70％。碾磨步骤之后，复合赋形剂颗粒的质量中值空气动力直径优选不超50μm，有益地不超过20μm，更优选不超过15μm，特别优选不超过10μm。此外，90重量％的复合赋形剂颗粒可具有小于50μm的直径，有益地小于20μm，更优选地小于15μm，特别优选小于10μm。这种复合赋形剂颗粒的质量中值空气动力直径通常不小于0.1μm。碾磨步骤可在密闭容器中进行，例如在球磨机中。密闭容器的使用防止已在喷射研磨或其它开放式加工中发现的添加剂物质的超细粒或蒸汽的损失。碾磨可以是干的，换言之，无液体存在，并且待碾磨混合物呈干颗粒状。优选地，碾磨是湿的，即，有液体的情形下实施碾磨步骤。液体介质可以是含水或非水的，高或低挥发性以及具有任何固体含量，只要它不会在显著程度上溶解赋形剂颗粒，并且它的粘度未高至阻止球运动的程度。添加剂物质优选不溶于这种液体，而呈颗粒状态。然而，添加剂物质可以是液体介质中可溶的，这种情形下，在碾磨期间它呈溶液形式，并且会吸收至颗粒表面。液体介质的存在有助于防止赋形剂物质颗粒在容器壁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于药物组合物的复合赋形剂颗粒的方法，该方法包括一种碾磨步骤，其中在有添加剂物质的情况下碾磨赋形剂物质颗粒。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼古拉斯斯塔尼福斯，戴维亚历山大沃登莫顿，罗塞拉穆萨，
申请(专利权)人：维克多瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]