用于缓释的聚合物包衣的微粒制造技术

用于非胃肠道施用治疗剂的缓释微粒，其中包含： 含有生物可降解聚合物和所述治疗剂的核芯，和 包衣，其中所述包衣含有合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合蜡，所述聚合蜡包含多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，所述聚合蜡具有如通过差示扫描量热法测定的低于约７０℃的熔点。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于非胃肠道施用治疗剂的缓释微粒。
技术介绍
用于医疗的多种药物、蛋白和肽容易在给药位点发生降解。此外，这些治疗剂当中有很多具有非常短的体内半衰期。因此，为了达到理想疗效需要多次注射或多个口服剂量。通过使用具有治疗剂控释作用的可非胃肠道给药的缓释制剂来提高含有活性组分的这些治疗剂的疗效是可取的。为了被管理机构批准用于人，非胃肠道使用的制剂必须满足多个要求。其必须是生物相容和生物可降解的，并且所用的所有物质及其降解产物应当没有毒性。此外，用于注射的颗粒治疗剂必须足够小以能够通过注射针头，这优选意味着它们必须小于200微米。在其生产和贮存期间或者给药后，治疗剂在制剂中应当不在任何大程度上降解，并且应当以具有可再现动力学的生物活性形式释放。对于需要非胃肠道给药的治疗剂已提出了各种剂型。例如，可通过使用凝聚剂例如矿物油、植物油等的相分离方法将治疗剂微囊化，从而形成含有治疗剂的微粒。另一种微囊化方法需要形成含有治疗剂、聚合物和水的三相乳液。干燥步骤使得治疗剂的微粒被微囊化到聚合物中。还报道了通过喷雾干燥、旋转盘或流化床技术将生物可降解聚合物与治疗剂合并在一起来形成微粒。如上所述，还需要控制微囊化治疗剂从可非胃肠道给药的缓释微粒制剂中以精确方式释放。治疗剂的初始释放速度经常比较快。这称为治疗剂从微粒中的初始爆发。在多种基于生物可降解聚合物的控释系统中，治疗剂的释放速度和初始爆发在很大程度上取决于掺入到微粒中的治疗剂的量。这是因为以较高的负载量在微粒中形成了通道所致。一种众所周知的控制治疗剂从固体核芯中释放的方法是涂上合成的生物可降解聚合物包衣，在核芯颗粒的表面上产生控速膜。治疗剂的释放速度和产生爆发受多种因素的控制，包括包衣厚度、治疗剂经由构成包衣的合成聚合物的扩散性以及聚合物的生物降解速度。涂敷包衣的方法经常需要在包衣加工之前使用溶剂将包衣聚合物溶解。当组合物的熔点高到足以引起治疗剂性能改变的程度时会有此需要。合成聚合物可包括脂族聚酯、多元酸酐和聚(原酸酯)。可吸收的合成聚合物一般是通过水解机制降解。这样的可吸收的合成聚合物包括均聚物例如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己酸内酯)、聚(碳酸亚丙基酯)和聚(对二氧杂环己烷酮)，和共聚物例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己酸内酯-共-乙交酯)和聚(乙交酯-共-碳酸亚丙基酯)。聚合物可以是统计学无规共聚物、多嵌段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。通过多元醇、多元酸和脂肪酸的缩聚反应制得的醇酸型聚酯在各种产品，包括化学树脂、珐琅、清漆、油漆中用于涂料工业。聚酯还用于食品工业以制备用作脂肪替代品的纹饰油和乳液。非常需要在非胃肠道治疗剂给药中用作包衣的聚合物，这样的聚合物既具有低熔点，在熔化时又具有低粘度，由此使得在制备治疗剂的非胃肠道给药组合物中能够采用不使用溶剂的加工技术，这样的聚合物可迅速结晶，并在6个月内生物降解。
技术实现思路
本专利技术涉及用于非胃肠道施用治疗剂、尤其是药物的缓释微粒。更具体来说，本专利技术涉及具有包含治疗剂的生物可降解聚合物核芯和包衣的微粒，其中所述包衣含有合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合蜡，所述聚合蜡包含多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，所述聚合蜡具有如通过差示扫描量热法测定的低于约70℃的熔点。本专利技术提供了包含生物可降解聚合物微粒的微粒制剂，所述生物可降解聚合物含有治疗剂，并且包衣上生物可降解聚合物膜以精确地控制治疗剂从微粒中的释放速度。本专利技术包衣微粒的构造的示意图如附图1所示。该附图显示了具有核芯12和包衣层14的微粒10。核芯12含有治疗剂18和药物载体16。微粒10的直径小于约200微米，其直径足够小以通过注射针头。在附图1中，治疗剂18是作为悬浮在药物载体16中的球形颗粒显示的。本领域技术人员能够想象到在形状上不是球形的治疗剂18。治疗剂18还可以溶解在药物载体16中，并且核芯12在附图1中显得是均匀的。合成聚合物可用作微粒10的核芯12中的药物载体16。这些聚合物可包括脂族聚酯、多元酸酐和聚(原酸酯)。可吸收的合成聚合物一般是通过水解机制降解。这样的可吸收的合成聚合物包括均聚物例如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己酸内酯)、聚(碳酸亚丙基酯)和聚(对二氧杂环己烷酮)，和共聚物例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己酸内酯-共-乙交酯)和聚(乙交酯-共-碳酸亚丙基酯)。聚合物可以是统计学无规共聚物、多嵌段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。优选使用合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合物作为微粒10醇酸聚合物的核芯12中的药物载体16。醇酸聚合物已通过几种已知方法制得。例如，Van Bemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)通过将琥珀酸酐与甘油缩合制得了醇酸型聚合物。在“脂肪酸”方法(参见Parkyn等人Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，Vol.2和Patton在Alkyd Resins Technology，Wiley-Interscience NewYork(1962))中，将脂肪酸、多元醇和酸酐混合在一起以进行反应。“脂肪酸甘油单酯”方法包括用甘油将脂肪酸酯化的第一个步骤，当第一个反应完成时，加入酸酐。然后将该反应混合物加热，发生了聚合反应。在“油-甘油单酯”方法中，将油与甘油反应以形成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。然后通过与酸酐反应来将该混合物聚合。微粒10的包衣层14是聚合蜡形式的醇酸聚合物。用于本专利技术的聚合蜡是多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物，并且可归为醇酸聚酯蜡。如本文所用的蜡是固体、低熔点物质，当温热时其是可塑性的，并且由于其较低的分子量，当熔化时是可流动的。本专利技术聚合蜡优选通过多元酸或其衍生物与甘油单酯的缩聚反应制得，其中甘油单酯包含反应性羟基和脂肪酸基团。预期的水解副产物有甘油、二羧酸和脂肪酸，所有这些都是生物相容的。用于本专利技术的聚合蜡优选具有如通过凝胶渗透色谱法测定的约1000克/摩尔-约100000克/摩尔的数均分子量。聚合蜡包含具有脂肪酸酯侧基的脂族聚酯骨架，根据脂肪酸链长其迅速结晶，并表现出较低的熔点，例如熔点低于约100℃、优选低于约70℃。聚合蜡的熔点更优选为约25℃-约70℃。用于本专利技术的聚合蜡在室温一般是固体。用于制备本专利技术所用的聚合蜡的脂肪酸可以是饱和或不饱和的，并且链长可以为C14-C30。这样的脂肪酸的实例包括但不限于硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、己酸、癸酸、月桂酸、亚油酸和油酸。可用于制备聚合蜡的多元醇包括但不限于二醇、聚甘油、聚甘油酯、甘油、糖和糖醇。甘油由于其丰富和低成本而是优选的多元醇。可用于制备本专利技术所用聚合蜡的甘油单酯包括但不限于一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油、一肉豆蔻酰基甘油、一己酰基甘油、一癸酰基甘油、一月桂酰基甘油、一亚油酰基甘油、一油酰基甘油及其组合。优选的甘油单酯包括一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油和一肉豆蔻酰基甘油。可使用的多元酸包括天然多官能羧酸例如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸；羟基酸例如二乙醇酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸；和不饱和酸例如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酸酐例如琥珀酸酐、二乙醇酸酐、谷氨酸酐和马来酸酐，混合酸酐、酯、活化的酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·罗森布拉特，H·崔，R·L·卡塔里亚，C·吴，
申请(专利权)人：伊西康公司，
类型：发明
国别省市：