羟甲基醚氢化异吲哚啉速激肽受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及一种羟甲基醚氢异吲哚啉化合物，此类化合物可用作神经激肽－１（ＮＫ－１）受体拮抗剂，和速激肽特别是Ｐ物质抑制剂。本发明专利技术还涉及以此类化合物作为活性成分的药物制剂，以及此类化合物及其制剂在某些疾病的治疗中的用途，包括呕吐、尿失禁、下尿路症状（ＬＵＴＳ）、抑郁症和焦虑症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鞋曱基醚氬化异吲哚啉速激肽受体拮抗剂肾景技术P物质是一种自然产生的属于速激肽家族十一氨基酸多肽，速激肽 具有引起血管外平滑肌组织的迅速收缩的作用。速激肽的特点是具有保守的羧基末端序列。除P物质外，已知的存在于哺乳动物中的速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。根据现在的命名法，P物质受体、神 经激肽A和神经激肽B被分别命名为神经激肽-1 (NK-1)、神经激肽-2 (NK-2)和神经激肽-3 (NK-3)。速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂，可用于由速激肽，特別是P 物质的过度作用引发的临床症状，包括中枢神经系统紊乱、伤害感受和 痛疼、胃肠失调、膀胱功能障碍以及呼吸系统疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及结构式(I)代表的一种羟甲基醚氢化异吲哚啉化合物， 此类化合物可用作神经激肽-1 (NK-1)受体拮抗剂和速激肽抑制剂，特 别是P物质。本专利技术还涉及以此类化合物作为活性成分的药物制剂， 以及此类化合物及其制剂在某些疾病的治疗中的用途，包括呕吐、尿失 禁、下尿^各症状、抑郁症和焦虑症。具体实施方案在一实施方案中，本专利技术涉及结构式I代表的化合物9F3及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体，其中Rl代表以下基团(1) 氢原子，(2) 面素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烷基，(3) 羟基取代或未取代的环戊烯酮，(4) 國(CO)-Cl-6烷基，(5) -(CO)-顺，(6) -(CO)-NHCi-6烷基，(7) -(CO)-N(Ci_6烷基)(Cl-6烷基)，(8) -(CO)-0-Cl-6烷基，(9) -(CO)-C3-6环烷基，和X代表以下基团(1) 氲原子，和(2) 氟原子；Y代表以下基团(1) 氢原子，和(2) 甲基；Z代表以下基团(1) 氢原子，(2) 卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烷基，(3) -(CO)-Cl陽6烷基，(4) -(CO)-芳基(5) -(CO)0-Cl-6烷基，(6) -(CO)-NH2,(7) -(CO)-NHCl-6烷基，和(8) 腸(CO)-N(Cl-6烷基)(Cl-6烷基)，其中Rl的(4)、 (7)、 (8)三个选项的烷基可被卤素原子、羟基或苯基 取代。此实施方案中，存在一类结构式为Ia和Ib的化合物12<formula>formula see original document page 13</formula>在此对其中的Rl 、 X、 Y和Z进行了定义， 及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、 (Ia)和(Ib)的化合 物，其中Rl代表以下基团(1) 氩原子，(2) 羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烷基，(3) 羟基取代或未取代的环戊-2-烯-l-酮，(4) 画(CO)-Cl-3烷基，(5) 画(CO)-NH2，(6) -(CO)-NHCl-3烷基，(7) -(CO)-N(Cl-3烷基)(Cl-3烷基)，和其中Rl的(4)、 (6)、 (7)三个选项的烷基可被卤素原子、羟基或苯基 取代。此亚属中，存在一类Rl为以下基团的化合物(1) 氲原子，(2) 环戊-2-烯-l-酮，(3) 1,2-梦恶唑-4(5產)-酮，(4) 2,2-二甲基丙酰基，(5) 曱基丙酰基，(6) CH3NH-(CO)-,和(7) (CH3)2陽N画(CO)-。此类化合物中存在一子类Rl为氢原子的化合物。 此类化合物中存在另一子类Rl为以下基团的化合物吒1。此类化合物中存在另一子类Rl为以下基团的化合物 o乂 J此类化合物中存在一子类Rl为CH3NH-(CO)-,或 (CH3)2陽N-(CO)誦的化合物。在此实施方案中，存在一类Z代表以下基团的化合物(1) 氪原子，(2) 卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烷基，(3) -(CO)-苯基，和(4) -(CO)O-甲基。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、 (Ia)和(Ib)并且X 为氢原子的化合物。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、 (Ia) 和(Ib)并且X为氟原子的化合物。此实施方案中，存在一类结构式为Ia和Ib的化合物Ib或其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体，其中 Rl代表以下基团 (1)氢原子，14:-R_I-(2) 环戊-2-烯-l-酮，(3) 1,2隱哺唑-4(5產)-酮，(4) 2,2-二曱基丙酰基，(5) 甲基丙酰基，(6) CH3NH-(CO)隱，(7) (CH3)2-N-(CO)-,和X代表以下基团(1) 氬原子，和(2) 氟原子； Y代表以下基团(1) 氳原子，和(2) 甲基；Z代表以下基团 (1)氲原子，C2)卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烷基，(3) -(CO)-Cl—6烷基，(4) -(CO)-芳基(5) -(CCOO-Cw烷基，(6) -(CO)-NH2,(6) -(CO)-NHCl-6烷基，和(7) -(CO)-N(Cl-6烷基)(Cl-6烷基)，此类化合物中，存在一类亚属中Z代表以下基团的化合物(1) 氢原子，(2) 卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烷基，(3) -(CO)-苯基，和(4) -(CO)O-曱基。本专利技术的具体实施方案包括一种包含本专利技术实施例及其可作药用 的盐、其各种对映异构体和非对映异构体所含基团的化合物。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、 (Ia)和(Ib)并且Y 为氳原子的化合物。在此实施方案中，存在另一类亚属结构式为(1)、 (Ia)和(Ib)并且Y为甲基的化合物。本专利技术的具体实施方案包括一种包含本专利技术实施例及其可作药用 的盐、其各种对映异构体和非对映异构体所含基团的化合物。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、 (Ia)和(Ib)并且Z 为氢原子的化合物。在此实施方案中，存在另一类亚属结构式为(1)、 (la)和(lb)并且 Z为曱基的化合物。本专利技术的具体实施方案包括一种包含本专利技术实施例及其可作药用 的盐、其各种对映异构体和非对映异构体所含基团的化合物。本专利技术所述的化合物可能包含一个或多个非对称中心，因此能够产 生外消旋盐和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和 各种非对应异构体。分子上各种不同性质的取代基可能会产生其他非对 称中心。每个非对称中心会分别产生两个光学异构体，所有可能的光学明范围之内。本专利技术"旨在"解释这些化合物^的;斤有二构体。结构I显示了 一类化合物的结构，但未显示其立体构型。采用本文所披露的方法对本 领域中已知的方法进行适当修改，可以实现这些非对应异构体的独立合 成及其层析分离。可采用X射线衍射晶体分析法分析结晶产物或衍生 的结晶中间产物，必要时还可使用绝对构型已知的含有非对称中心的试 剂，从而确定这些非对应异构体的立体构型。若有需要，可以分离这些 化合物的外消旋混合物，从而得到各种对映异构体。采用本领域中已知 的方法进行分离，例如将这些化合物的外消旋混合物与 一种化合物的纯 对映异构体结合，从而形成非对应异构混合物，然后釆用标准方法分离 各种非对应异构体，例如分级结晶或层析。此结合反应通常是利用酸或 碱的纯对本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅰ表示的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　或其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体，其中：　Ｒ↑［１］代表以下基团：　（１）氢原子，　（２）卤素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有１－６个碳原子的烷基，　 　（３）羟基取代或未取代的环戊烯酮，　（４）－（ＣＯ）－Ｃ↓［１－６］烷基，　（５）－（ＣＯ）－ＮＨ↓［２］，　（６）－（ＣＯ）－ＮＨＣ↓［１－６］烷基，　（７）－（ＣＯ）－Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）（Ｃ↓［１－６］烷 基），　（８）－（ＣＯ）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，　（９）－（ＣＯ）－Ｃ↓［３－６］环烷基，和　（１０）＊＊＊；　Ｘ代表以下基团：　（１）氢原子，和　（２）氟原子；　Ｙ代表以下基团：　（１）氢 原子，和　（２）甲基；　Ｚ代表以下基团：　（１）氢原子，　（２）卤素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有１－６个碳原子的烷基，　（３）－（ＣＯ）－Ｃ↓［１－６］烷基，　（４）－（ＣＯ）－芳基　（５）－ （ＣＯ）Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，　（６）－（ＣＯ）－ＮＨ↓［２］，　（７）－（ＣＯ）－ＮＨＣ↓［１－６］烷基，和　（８）－（ＣＯ）－Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）（Ｃ↓［１－６］烷基），　其中Ｒ↑［１］的（４）、（７）、（ ８）三个选项的烷基可被卤素原子、羟基或苯基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ德维塔，SG米尔斯，江金龙，AJ凯西克，鲍剑明，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[]