米托蒽醌的脂质体制剂制造技术

本发明专利技术涉及米托蒽醌的脂质体制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术的组合物包括米托蒽醌的脂质体制剂，其中所述的脂质体含有任意不同的中性或带电荷的脂质体形成物质以及认为结合米托蒽醌的化合物，诸如心磷脂。可以将该脂质体组合物有利地与不同于米托蒽醌的第二种治疗剂一起联用，所述的第二种治疗剂包括抗肿瘤药、抗真菌药、抗生素以及其它活性剂。本发明专利技术提供了对诸如人这样的哺乳动物给予治疗有效量的所述制剂的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及米托蒽醌的脂质体制剂及其制备方法和应用。经批准Novantrone与皮质类固醇联用作为治疗患有晚期抗激素性前列腺癌相关疼痛的患者的早期化学疗法。Novantrone的推荐剂量为12-14mg/m2，作为短期静脉输注给药，每21天一次。另外还批准Novantrone与其它经批准的药物联合用于急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的早期疗法，所述的急性非淋巴细胞性白血病包括髓细胞性白血病、前髓细胞性白血病、单核细胞性白血病和红细胞系统急性白血病。推荐剂量为每日12mg/m2的Novantrone 1-3天时，其以静脉输注给予，并伴随1-7天时的作为连续24小时输注给药7天的100mg/m2的阿糖胞苷给予。还批准Novantrone用于缓解神经残疾和/或缓解患有继发性(慢性)进行性、进行性复发性、或恶化复发型多发性硬化症患者中的临床复发频率。认为盐酸米托蒽醌是对培养中的增殖和非增殖人体细胞都具有细胞毒性的DNA-反应剂。米托蒽醌的毒性限制了可以给予患者的药物的剂量。此外，与米托蒽醌接触的细胞中的广谱抗药性的发生限制了其功效。因此，需要这样的米托蒽醌制剂，其足以溶解米托蒽醌而例如通过将治疗细胞中的毒性和广谱抗药性的发生降至最低限度来将其功效发挥至最高。本专利技术提供了这类组合物和方法。本专利技术的这些和其它优点以及本专利技术的其它特征显然可以从本文提供的本专利技术说明书中得出。在一种制备所述剂型的特别优选的方法中，将一定量药物上可接受赋形剂中的米托蒽醌(诸如Novantrone)加入到含有一定量预冻干脂质体的容器中，并使米托蒽醌与脂质体结合而得到所述药物剂型。所述的脂质体包含有米托蒽醌结合成分。专利技术详述本专利技术提供了用于哺乳动物宿主的组合物及其制备方法和对哺乳动物宿主的转运方法。该组合物和方法的特征在于避免了米托蒽醌的溶解问题、高米托蒽醌和脂质体稳定性、能够作为以高浓度快速浓注或短期输注方式给予米托蒽醌、米托蒽醌毒性降低、特别是米托蒽醌在心肌中的累积减少、米托蒽醌的治疗功效提高和调节癌细胞中的广谱抗药性。心磷脂在该制剂中的应用将米托蒽醌的包载改善到了令人惊奇的程度。本专利技术的组合物是含有心磷脂的米托蒽醌的脂质体制剂。一般来说，可以通过公知技术制备脂质体制剂。例如，在一种优选的技术中，将米托蒽醌与心磷脂一起溶于疏水性溶剂并使心磷脂与米托蒽醌形成复合物。可以蒸发含心磷脂/米托蒽醌的混合物而形成薄膜以便有利于复合物形成。此后，可以将含有任意所需其它亲脂组分的溶液加入到该薄膜上并使米托蒽醌/心磷脂复合物溶于或充分分散于该溶液中。然后蒸发该溶液而形成第二脂质膜。随后可以将诸如含水溶剂这样的极性溶剂加入到所述脂质膜上并将所得混合物剧烈匀化成本专利技术的脂质体。或者，可以将所有的亲脂组分溶于适宜溶剂，然后可以对该体系进行蒸发而形成亲脂膜。随后将诸如含水溶剂这样的极性溶剂加入到所述脂质膜上并将所得混合物剧烈匀化成本专利技术的脂质体。如果如上所述将米托蒽醌溶于脂质膜，那么可以将该剂型便利地包装在可以加入合适的含水溶液以形成脂质体的单一小瓶中。或者，可以制备两瓶系统，其中将亲脂组分或预制的脂质体包含在一个小瓶中，而将含有米托蒽醌的含水组分装在第二个小瓶中。可以将含有米托蒽醌的含水组分转入含有脂质膜或预制脂质体的小瓶，并通过剧烈混合、涡旋和/或声波处理而形成米托蒽醌的脂质体制剂。理想的情况是，一旦脂质体形成，则将其通过适宜滤膜过滤以控制其大小。合适的滤膜包括那些可以用于从滤液中获得所需范围大小的脂质体的滤膜。例如，可以形成脂质体且此后通过5微米滤膜过滤而得到具有约5微米或5微米以下直径的脂质体。或者，可以通过使用1μm、500nm、200nm、100nm或其它滤膜来获得具有相应大小(sozes)的脂质体。为了制备米托蒽醌制剂，将米托蒽醌溶于适宜溶剂。合适的溶剂是那些米托蒽醌可以在其中溶解且可以蒸发而不会遗留药物上不可接受量的药物上不可接受残余物的溶剂。例如，可以使用非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂，诸如乙醇、甲醇、氯仿、丙酮或盐水等。可以将任意合适的心磷脂用于本专利技术。例如，心磷脂可以纯化自天然来源或可以以化学方式合成，诸如四肉豆蔻基心磷脂。可以将心磷脂溶于适宜溶剂，所述的溶剂包括心磷脂可以在其中溶解且可以蒸发而不会遗留药物上不可接受量的药物上不可接受残余物的溶剂。可以将心磷脂溶液与米托蒽醌混合。或者，可以将心磷脂与米托蒽醌直接溶解。已经发现通过将心磷脂混入脂质体使脂质体对米托蒽醌的容量增加至令人惊奇的程度。因此，还可以将心磷脂衍生物用于本专利技术的脂质体制剂，只要所得的脂质体制剂对治疗应用而言足够稳定且对米托蒽醌具有适宜的容量。可以将任意合适的脂质体形成物质用于本专利技术的脂质体制剂。合适的脂质体形成物质包括合成的、半合成的(天然改性的)或天然出现的具有亲水部分和疏水部分的化合物。这类化合物是两亲分子且可以带有净正、负或呈中性电荷。形成脂质体的化合物的疏水部分可以包括一个或多个非极性的脂族链，例如棕榈酰基。合适的形成脂质体的化合物的实例包括磷脂类、甾醇类、脂肪酸类等。优选的形成脂质体的化合物包括心磷脂、磷脂酰胆碱、胆固醇、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和α-生育酚。可以将脂质体形成物质溶于它在其中可以溶解的适宜溶剂，该溶剂可以是诸如氯仿这样的低极性溶剂或诸如正己烷这样的非极性溶剂。合适的溶剂仅包括脂质体形成物质可以在其中溶解且可以蒸发而不会遗留药物上不可接受量的药物上不可接受残余物的溶剂。在该溶液中可以混有包括米托蒽醌在内的其它成分以形成溶液，其中所有组分在该溶液均是可溶的而且随后可以将该溶剂蒸发而得到一种均匀的脂质膜。可以通过保持米托蒽醌和其它亲脂组分稳定性的任意适宜方式来进行溶剂蒸发。合适的脂质体可以是中性的、带负电荷或带正电荷，该电荷是脂质体成分电荷和脂质体溶液pH的函数。例如，在中性pH下，带正电荷的脂质体可以由磷脂酰胆碱、胆固醇和硬脂胺的混合物形成。带负电荷的脂质体例如可以由磷脂酰胆碱、胆固醇和磷脂酰丝氨酸形成。在一个优选的实施方案中，米托蒽醌的脂质体制剂含有四肉豆蔻酰基心磷脂、胆固醇和卵磷脂酰胆碱。优选的米托蒽醌脂质体制剂含有适当相对摩尔量的米托蒽醌和脂质。米托蒽醌与脂质的合适的相对摩尔量范围约为1∶1-50、更优选约1∶2-40、更优选约1∶5-30、更优选约1∶10-20，且最优选约1∶15。该脂质体制剂还含有适当相对摩尔量的心磷脂、磷脂酰胆碱和胆固醇。合适的相对摩尔量包括约0.1-25∶1-99∶0.1-50的心磷脂∶磷脂酰胆碱∶胆固醇。更优选相对摩尔量范围在0.2-10∶2-50∶1-25、更优选0.5-5∶4-25∶2-15且更优选的用量范围在0.75-2∶5-15∶4-10、最优选的比例为1∶10∶6.8。优选的脂质体制剂还含有适量的诸如α-生育酚这样的抗氧化剂或其它合适的抗氧化剂。适量范围约为0.001或0.001以上到约5wt.％或5wt.％以下。可以通过将极性溶液、优选水溶液诸如盐水溶液加入到脂质膜上并通过剧烈混合分散该膜而形成脂质体。优选所述的极性溶液中含有米托蒽醌。该溶液可以是纯水或者其可以含有盐、缓冲液或其它可溶性活性剂。可以使用任意混合方法，条件是所选择的方法诱导脂质膜与极性溶剂之间产生本文档来自技高网...

【技术保护点】
哺乳动物疾病的治疗方法，该方法包括：对哺乳动物给予一种药物组合物，其包括治疗有效量的、含有心磷脂的脂质体制剂中的米托蒽醌和药物上可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊姆兰艾哈迈德，
申请(专利权)人：新药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]