SN-38类脂络合物和应用的方法技术

本发明专利技术涉及新的治疗由细胞增殖引起的疾病，特别是在哺乳动物和更特别是人中治疗癌症的组合物和方法。本发明专利技术的治疗组合物包括ＳＮ－３８类脂络合物，其中所述络合物可包含任何各种中性的或带电荷的类脂和，理想地，心磷脂。所述组合物能有效将ＳＮ－３８结合到络合物中，并能溶解相对高浓度的ＳＮ－３８。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及SN-38与类脂的络合物，它们的制备方法，和它们在治疗疾病，尤其是涉及真核细胞增殖的疾病中的应用。背景描述首次公开于美国专利4,473,692中的已知为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和更正式地，已知为((+)-(4S)-4，11-二乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃-中氮茚基喹啉-3，14(4H，12H)-二酮的化合物是药薯的一种活性代谢物，所述药薯为喜树碱的一种衍生物。认为它结合酶拓扑异构酶I，该酶通过诱导可逆的单链断裂来消除DNA中的扭转链。被结合的SN-38似乎阻断拓扑异构酶I产生的单链断裂的再连接，从而在哺乳动物细胞中引起细胞毒性，换句话说，这显然不能充分修复断裂。药薯向SN-38的代谢转换主要在肝脏中发生，这是通过羧酸酯酶介导的喜树碱部分和二哌啶子基侧链间氨基甲酸酯键的断裂进行的。随后，这个衍生物进行共轭作用以形成葡糖苷酸代谢物。作为从人和啮齿动物肿瘤细胞系中纯化的拓扑异构酶I的一种抑制剂，SN-38的效力比药薯大约1000倍。体外细胞毒性试验表明SN-38比药薯有效至多2,000倍。因此，SN-38具有成为高效抗肿瘤剂的潜能。另外，SN-38比它的喜树碱前体具有优势，因为它不需要被肝脏活化。因此，一种适当的制剂可用于局部以及全身疗法。SN-38极难溶于水溶液。尽管它在水中缺乏溶解性，但它对脂膜还具有低的亲和力，这样它倾向于沉淀到水相中。这些溶解性特征防碍了SN-38作为治疗剂的应用。而且，重复给药后SN-38的功效可被多数药剂耐药性的发展所限制，这种耐药性不但降低了它的功效，而且降低了某些其它抗肿瘤疗法的功效。SN-38的一般毒性也限制它在治疗上的应用。因此，需要提高SN-38的功效的制剂，以便SN-38可有效治疗与细胞增殖有关的疾病。这种制剂应具有合适的溶解度和毒性特征，和可用于治疗某些增殖疾病例如癌症。本专利技术提供了这种组合物和方法。从本文提供的本专利技术的说明可使本专利技术的这些和其它优点以及另外的专利技术特征将变得明显。专利技术概述本专利技术涉及新的SN-38组合物，它们的制备方法，和它们在特别是哺乳动物尤其是人中治疗由增殖的真核细胞引起的疾病，例如癌症。SN-38组合物包括与类脂络合的SN-38，其中超过50重量％的SN-38与类脂络合。这种络合物，包括脂质体，和可包括任何各种中性或带电荷的类脂物质，和理想地，心磷脂。合适的类脂包括任何可药用的结合SN-38的亲脂性物质，以提供稳定的药物制剂和促进它对哺乳动物的给药。心磷脂可以是合成的或从衍生自天然源。类脂络合物可以带净负电荷，或正电荷，或可以是中性的。优选的络合物还包含α-生育酚。SN-38络合物可与除了SN-38的次级治疗剂有利地使用，所述次级治疗剂包括抗肿瘤药，抗真菌剂，抗生素或其它活性剂。随意地，脂质体络合物可以是多层囊，单层囊或它们的混合物。本专利技术还包含制备这类SN-38络合物的方法。本专利技术还涉及一些方法，其中治疗有效量的SN-38络合物包含在药用赋形剂中，并被给药给哺乳动物例如人，以治疗增生性疾病例如癌症。在制备SN-38络合物的一个具体优选方法中，将SN-38溶解在一种碱性溶液中，并用于水合脂膜以形成脂质体。优选实施方案的详细描述本专利技术提供了组合物和将SN-38递送到一种哺乳动物宿主的方法。所述组合物和方法的特征在于避免了SN-38的溶解性问题，高度的SN-38和络合物稳定性，能以高浓度将SN-38作为药丸或短时输注(shortinfusion)给药，降低了SN-38毒性，提高了SN-38的治疗功效，和调整了多药剂耐药性。本专利技术组合物是具有SN-38的类脂络合物，其中络合物理想地包含心磷脂。合适的络合物的特征在于具有与亲脂性化合物结合的SN-38，所述亲脂性化合物赋予可溶性特征使得可产生和使用稳定的药物制剂。络合物包括但不局限于脂质体和微团(micelle)。在络合物中，SN-38可通过共价的，疏水的，静电的，氢，或其它键与类脂结合，并且即使SN-38被简单地包埋于脂质体的内部也认为是被结合。SN-38组合物包括与一种类脂络合的SN-38，其中约50重量％或更多的SN-38与类脂络合，更优选约70重量％或更多，甚至更优选约80重量％或更多，最优选约90重量％或更多的SN-38与类脂络合。理想地，SN-38类脂络合物包含心磷脂。可使用任何合适的心磷脂。例如，心磷脂可以是从天然来源纯化的，或可用本领域中已知的方法来化学合成，例如四肉豆寇基心磷脂。SN-38络合物除了心磷脂通常包含其它络合剂。合适的试剂包括具有一个亲水区和一个疏水区的可药用的合成的、半合成的(改良的天然的)或天然存在的化合物。这类化合物包括两性分子，其可具有净正电荷，负电荷，或中性电荷，或其不具有电荷。合适的络合剂包括化合物如磷脂，其可以是合成的或衍生自天然源，例如蛋或大豆。合适的磷脂包括化合物例如磷脂酰胆碱(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰丝氨酸(PS)，磷脂酰甘油(PG)，磷脂酸(PA)，磷脂酰肌醇(PI)，鞘磷脂(SPM)等，单独的或组合的。可使用磷脂二肉豆寇酰磷脂酰胆碱(DMPC)，二肉豆寇酰磷脂酰甘油(DMPG)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，二花生四烯酰磷脂酰胆碱(DAPC)，或氢化的大豆磷脂酰胆碱(HSPC)。SN-38络合物通常包括至少一种类固醇组分例如胆固醇，胆固醇的聚乙二醇衍生物(PEG-胆固醇)，粪醇，胆甾烷醇或胆甾烷，或α-生育酚。它们还可包含甾醇衍生物例如胆固醇半琥珀酸酯(CHS)，胆固醇硫酸酯等。还可使用生育酚的有机酸衍生物例如α-生育酚半琥珀酸酯(THS)。合适的SN-38络合物还可与糖酯类或天然的或衍生的脂肪酸等形成。优选的SN-38络合剂包括心磷脂，磷脂酰胆碱，胆固醇和α-生育酚，它们被结合以形成脂质体。可使用任何适量的SN-38。适量的SN-38是那些可稳定地结合到本专利技术的络合物中的量。SN-38优选以约0.01-约5mg/ml的浓度存在于上述提及的组合物中，更优选约0.1-约4mg/ml，更优选约0.5-3mg/ml，甚至更优选约0.8-2，或最优选约1-1.5mg/ml的SN-38。合适的组合物还通常包含约1-约50重量％心磷脂，或优选约2-约25重量％心磷脂，或更优选约5重量-约20重量％心磷脂。这类组合物还通常包含约1重量％-约95重量％磷脂酰胆碱，或更优选约20重量％-约75重量％磷脂酰胆碱。优选的组合物还通常包含约0.001重量％-约5重量％浓度的α-生育酚。当用例如已知的方法来用络合剂产生脂质体时，络合剂也可被认为是脂质体形成物质。为产生所需要的络合物，在合适的溶剂中，它们可被自身溶解或用其它亲脂性成分包括SN-38溶解。合适的溶剂是那些提供足够的溶解度，并且可被蒸发而不留下药学上不可接受量的药学上不可接受的残留物的溶剂。例如，心磷脂可溶解在非极性或微极性溶剂例如乙醇，甲醇，氯仿，或丙酮。SN-38可溶解在非极性，微极性，或极性溶剂中。合适的SN-38溶剂的实例包括甲醇，氯仿，丙酮或含水碱性溶剂。通常，该方法涉及将溶解的亲脂性组分混合在一起，并蒸发或冻干溶剂以形成均匀的类脂膜。可用任何合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗在一种哺乳动物宿主中由增殖的真核细胞引起的疾病的方法，其包括制备一种药物组合物和将所述组合物对一种哺乳动物宿主给药，所述药物组合物包含一种治疗有效量的络合物和一种药用赋形剂，所述络合物包含ＳＮ－３８和一种类脂，其中超过５０重量％的所述ＳＮ－３８与一部分所述类脂络合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊姆兰艾哈迈德，张家艾艾伦，阿奎勒拉赫曼，
申请(专利权)人：新药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]