用于增生性疾病的治疗的SRC激酶抑制剂和化学治疗剂的组合制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗及预防增生性疾病的组合物及方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增生性疾病的治疗的SRC激酶抑制剂和化学治疗剂的组合专利
本专利技术涉及肿瘤学及改良的化学治疗法领域。专利技术背景本文中所提及的各参考文献与公开专利文件的公开内容作为参考在此处完全引入。据美国国家癌症协会(National Cancer Institute)估计：仅在美国，每三人中就有一人会在其一生中遭受癌症的折磨。此外，感染癌症的人中有接近50％至60％最终死于此疾病。此疾病的普遍存在加重了对治疗恶性肿瘤的改良抗癌疗法(improved anticancer regimen)的需要。由于目前观察到多种癌症，已开发出多种抗癌药剂以破坏体内的癌症。向癌症患者给药这些化合物，其目的在于破坏或另外抑制恶性肿瘤细胞的生长，同时使得正常的健康细胞不受干扰。已将抗癌剂基于其作用机制进行了分类。一类化学治疗剂称为金属配位络合物。据信，该类化学治疗剂于细胞核中主要形成链内DNA交联(inter-strand DNA cross links)，因此防止细胞复制。因此，肿瘤生长最初受到压制，而后逆转。另一类化学治疗剂称为烷化剂。这些化合物通过将外来组合物或分子插入至DNA中以分裂癌细胞而起作用。由于这些外来部分致使癌细胞的正常功能被打乱，且防止了其增生。另一类化学治疗剂称为抗肿瘤药剂。该类药剂预防、杀灭或阻断癌细胞的生长与扩散。再一类抗癌药剂包括非类固醇芳香酶(aromastase)抑制剂、双官能基烷化剂(bifunctional alkylating agents)等。本专利技术涉及Src激酶抑制剂，当与某些已知化学治疗剂组合使用时，所述抑制剂产生协同作用。专利技术内容本专利技术提供一种用于治疗包括癌症在内的抗增生性疾病的协同方法，该-->方法包括向需要其的哺乳动物物种给药协同性治疗有效剂量的：(1)至少一种抗增生性药剂及/或一种抗增生性细胞毒药剂及(2)式I的化合物或其可药用的盐或水合物，其中其中，Q、Z、N、X1及X2、R1、R2、R3、R4、R4如下所定义。式I的化合物表示为′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺及其可药用盐。适合用于本专利技术的方法中的抗增生性药剂包括但不限于：烷化剂(包括但不限于氮芥子气、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲及三氮烯)：尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan@)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪及替莫唑胺；抗代谢剂(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱氨酶抑制剂)：甲胺蝶呤、5-氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、戊巴斯汀(Pentostatine)及吉西他滨；天然产物及其衍生物(例如，长春花属生物碱、抗癌抗生素、酶、淋巴因子及依托泊甙(epipodophyllotoxins)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷-C、紫杉醇(紫杉醇可作为Taxol购得)、普卡霉素、喷司他丁(Deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、干扰素(尤其为IFN-a)、依托泊甙(Etoposide)及替尼泊甙；长春瑞滨(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺及屈洛昔芬(droloxafine)及放射。本专利技术进一步提供一种用于协同治疗癌症的药用组合物，该组合物包括至少一种抗增生性药剂及式I的化合物及可药用的载体。在本专利技术的另一实施例中，在给药式I的化合物的同时、或前或后给药-->抗增生性药剂。附图说明图1A与图1B显示化合物1与紫杉醇体内(A)及体外(B)对抗PC3人体前列腺癌的组合化学治疗。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了Src激酶抑制剂与至少一种另外的抗肿瘤药剂的协同组合的定期给药以治疗及预防增生性疾病的方法。因此，在本专利技术的一个实施例中，本专利技术的化学治疗方法包含给药式I的Src激酶抑制剂与其它抗癌药剂的组合。本文所公开的Src激酶抑制剂与至少一种其它抗癌药剂组合使用时展示出优良的细胞毒(cytotoxic)活性。用于本专利技术的方法中的Src激酶抑制剂是式I的化合物，其中：其中Q为噻唑；Z为单键；X1与X2一起形成＝O；R1为：(1)氢或R6，其中，R6为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，其中每一个基团为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代；(2)-OH或-OR6；(3)-SH或-SR6；(4)-C(O)2H、-C(O)qR6或-O-C(O)qR6，其中q为1或2；(5)-SO3H或-S(O)qR6；-->(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR7R8；(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；(12)-P(O)(OR6)2；R2为氢、R6、-Z4-R6、或-Z13-NR7R8；R3为-Z4-R6，其中Z4为单键，且R6为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代的杂芳基；R4与R5各自独立为：(1)氢或R6；(2)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(3)-N(R9)Z4R6；或(4)与其所连接的氮原子一起形成未被取代或被Z1、Z2及Z3取代的3-至8-员饱和或不饱和杂环，该杂环任选稠和到苯环，该苯环本身未被取代被Z1、Z2及Z3取代；R7、R8、R9、R10、R11及R12：(1)各自独立为氢或R6；(2)R7与R8可一起为亚烷基、亚烯基或杂烷基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；或(3)R9、R10及R11中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；R13为：(1)氰基；(2)硝基；(3)-NH2；(4)-NHO-烷基；(5)-OH；(6)-NHO-芳基；-->(7)-NHCOO-烷基；(8)-NHCOO-芳基；(9)-NHSO2-烷基；(10)-NHSO2-芳基；(11)芳基；(12)杂芳基；(13)-O-烷基；或(14)-O-芳基；R14为：(1)-NO2；(2)-COO-烷基；或(3)-COO-芳基；R15为：(1)氢；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳烷基；或(5)环烷基；Z1、Z2及Z3各自独立为：(1)氢或Z6，其中Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；(ii)基团(i)，本身被一个或多个相同或不同基团(i)取代；或(iii)基团(i)或(ii)。被Z1、Z2及Z3定义中的下列(2)至(16)中的一个或多个基团取代；(2)-OH或-OZ6；(3)-SH或-SZ6；(4)-C(O)qH、-C(O)qZ6或-O-C(O)qZ6；(5)-SO3H、-S(O)qZ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗包括癌症的增生性疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物类给药协同的、治疗有效量的（１）至少一种抗增生细胞毒药剂；及（２）式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｑ为噻唑；Ｚ为单键；Ｘ↓［１］与Ｘ↓［２ ］共同形成＝Ｏ；Ｒ↓［１］为：　（１）氢或Ｒ↓［６］，其中，Ｒ↓［６］为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，其中每一个基团为未被取代或被Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］及一 个或多个Ｚ↓［３］基团取代；（２）－ＯＨ或－ＯＲ↓［６］；（３）－ＳＨ或－ＳＲ↓［６］；（４）－Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｈ、－Ｃ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↓［６］或－Ｏ－Ｃ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↓［６］，其中ｑ为１或２；（５）－ＳＯ ↓［３］Ｈ或－Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↓［６］；（６）卤素；（７）氰基；（８）硝基；（９）－Ｚ↓［４］－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］；（１０）－Ｚ↓［４］－Ｎ（Ｒ↓［９］）－Ｚ↓［５］－ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］ ；（１１）－Ｚ↓［４］－Ｎ（Ｒ↓［１２］）－Ｚ↓［５］－Ｒ↓［６］；（１２）－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↓［６］）↓［２］；　Ｒ↓［２］为氢、Ｒ↓［６］、－Ｚ↓［４］－Ｒ↓［６］、或－Ｚ↓［１３］－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］；　 　Ｒ↓［３］为－Ｚ↓［４］－Ｒ↓［６］，其中Ｚ↓［４］为单键，且Ｒ↓［６］为未被取代或被Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］及一个或多个Ｚ↓［３］基团取代的杂芳基；Ｒ↓［４］与Ｒ↓［５］各自独立为：（１）氢或Ｒ↓［６］；（２）－Ｚ ↓［４］－Ｎ（Ｒ↓［９］）－Ｚ↓［５］－ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］；（３）－Ｎ（Ｒ↓［９］）Ｚ↓［４］Ｒ↓［６］；或（４）与其所连接的氮原子一起形成未被取代或被Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］及Ｚ↓［３］取代的３－至８－员饱和或不饱和 杂环，该杂环任选稠和到苯环，该苯环本身未被取代被Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］及Ｚ↓［３］取代；Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］及Ｒ↓［１２］：（１）各自独立为氢或Ｒ↓［６］；（２）Ｒ↓［７］与 Ｒ↓［８］可一起为亚烷基、亚烯基或杂烷基，以与其所连接的氮原子一起形成３－至８－员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Ｚ↓［１］、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-9 60/485,7791.一种用于治疗包括癌症的增生性疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物类给药协同的、治疗有效量的(1)至少一种抗增生细胞毒药剂；及(2)式I化合物：其中Q为噻唑；Z为单键；X1与X2共同形成＝O；R1为：(1)氢或R6，其中，R6为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，其中每一个基团为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代；(2)-OH或-OR6；(3)-SH或-SR6；(4)-C(O)2H、-C(O)qR6或-O-C(O)qR6，其中q为1或2；(5)-SO3H或-S(O)qR6；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR7R8；(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；(12)-P(O)(OR6)2；R2为氢、R6、-Z4-R6、或-Z13-NR7R8；-->R3为-Z4-R6，其中Z4为单键，且R6为未被取代或被Z1、Z2及一个或多个Z3基团取代的杂芳基；R4与R5各自独立为：(1)氢或R6；(2)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(3)-N(R9)Z4R6；或(4)与其所连接的氮原子一起形成未被取代或被Z1、Z2及Z3取代的3-至8-员饱和或不饱和杂环，该杂环任选稠和到苯环，该苯环本身未被取代被Z1、Z2及Z3取代；R7、R8、R9、R10、R11及R12：(1)各自独立为氢或R6；(2)R7与R8可一起为亚烷基、亚烯基或杂烷基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；或(3)R9、R10及R11中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的氮原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环，该环未被取代或被Z1、Z2及Z3取代；R13为：(1)氰基；(2)硝基；(3)-NH2；(4)-NHO-烷基；(5)-OH；(6)-NHO-芳基；(7)-NHCOO-烷基；(8)-NHCOO-芳基；(9)-NHSO2-烷基；(10)-NHSO2-芳基；(11)芳基；(12)杂芳基；(13)-O-烷基；或(14)-O-芳基；-->R14为：(1)-NO2；(2)-COO-烷基；或(3)-COO-芳基；R15为：(1)氢；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳烷基；或(5)环烷基；Z1、Z2及Z3各自独立为：(1)氢或Z6，其中Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；(ii)基团(i)，其本身被一个或多个相同或不同的基团(i)取代；或(iii)基团(i)或(ii)，其被Z1、Z2及Z3定义中的下列(2)至(16)中的一个或多个基团取代；(2)-OH或-OZ6；(3)-SH或-SZ6；(4)-C(O)qH、-C(O)qZ6或-O-C(O)qZ6；(5)-SO3H、-S(O)qZ6；或S(O)qN(Z9)Z6；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ7Z8；(10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8；(11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6；(12)-Z4-N(Z10)-Z5-H；(13)氧代；(14)-O-C(O)-Z6；(15)Z1、Z2及Z3中的任意两者可一起为亚烷基或亚烯基，以与其所连接的原子一起形成3-至8-员饱和或不饱和环；或(16)Z1、Z2及Z3中的任意两者可一起为-O-(CH2)r-O-，其中r为1至5，以与-->其所连接的原子一起形成4-至8-员环；Z4与Z5各自独立为：(1)单键；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11C(O)-Z12-；(4)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯YF李，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]