杂环化合物、包括其的组合物和它们的使用方法技术

本发明专利技术公开了杂环化合物，包括所述杂环化合物的组合物，和使用它们用于治疗、预防和应对炎症性和自身免疫性疾病和病症的方法。具体的化合物由式Ⅰ表示。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及咪唑基化合物，和将它们用于多种疾病和病症的治疗、 预防和应对的方法。2.
技术介绍
I-磷酸鞘氨醇(SIP)是对多种器官系统具有强力影响的生物活性分 子。Saba， J.D.和Hla，T.， Circ. Res. 94:724-734(2004)。尽管一些人相信 该化合物是胞内第二信使，但是其作用方式仍是争论的主题。出处同 前。实际上，甚至对其代谢也缺乏了解。Hla， T. ， Science 309:1682-3(2005)。目前研究人员相信SIP通过鞘氨醇的磷酸化作用形 成，通过脱磷酸作用或裂解被降解。据报道，其裂解成为磷酸乙醇胺 和长链醛是通过SIP裂解酶催化进行的。出处同前；Pyne & Pyne， Biochem J. 349:385-402(2000)。1-磷酸鞘氨醇是集中在内质网膜内的维生素B6依赖性酶。Van Veldhoven禾口 Ma廳erts， J. Biol. Chem. 266:12502-12507(1991); Van Veldhoven和Mannaerts， Adv. Lipid Res. 26:69(1993)。在PCT专利申 请WO 99/16888中描述了人SP1裂解酶及其基因产物的多核苷酸和氨 基酸序列。最近，Schwab和合作者作出结论，焦糖色III组分，即2-乙酰基 -4-四羟基丁基咪唑(1111)，当对小鼠施用时抑制SIP裂解酶活性。 Schwab, S.等人，Science 309:1735-1739(2005)。而另外一些人假设THI 通过不同的机制发挥其作用(例如，参见，Pyne, S.G.， ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112(2000V)，显然对大鼠和小鼠给予该化合物诱导淋巴细 胞减少并引起胸腺内成熟T细胞积聚。例如参见，Schwab,出处同前；16Pyne， S.G.， ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112(2000); Gugsyan, R. 等人，Immunology 93(3):398-404(1998): Halweg, K.M.和Btichi， G.， L Org. Chem. 50:1134-1136(1985);授权给Kroeplien和Rosdorfer的美国 专利4，567,194。但是仍然没有在除了小鼠和大鼠的其它动物中具有免 疫学作用的THI的已知报导。尽管美国专利4，567,194宣称THI和一些 相关化合物可用作免疫抑制药，但是在人中对该化合物的研究没有发 现免疫学作用。参见Thuvander， A.和Oskarsson， A.， Fd. Chem. Toxic. 32(1):7-13(1994) ; Houben, G.F.等人，Fd. Chem. Toxic. 30(9):749曙757(1992)。3.
技术实现思路
本专利技术部分地涉及式I的化合物及其可药用的盐和溶剂合物(例如水合物)，其中A为任选被取代的杂环；&为OR1A， OC(0)R1A， C(0)OR1A，氢，卤素，腈，或任选 被取代的烷基、芳基、垸基芳基、芳基垸基、杂烷基、杂环、垸基杂 环、或杂环基烷基；R2为OR2A， OC(0)R2A，氢，卤素，或任选被取代 的烷基、芳基、垸基芳基、芳基垸基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或 杂环基烷基；R3为N(R3A)2，氢，羟基，或任选被取代的烷基、芳基、 烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、垸基杂环、或杂环基垸基；并 且R1A、 R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、垸 基芳基、芳基垸基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基垸基。本专利技术还涉及包含式I化合物的药物组合物，和使用式I化合物治 疗炎症性疾病和病症的方法。4. 附图说明可以参考图1理解本专利技术的某些方面，图1表示本专利技术的四种化合物在30mpk 口服剂量给予18小时之后对小鼠的血细胞计数的影响。5. 专利技术详述本专利技术部分地涉及被认为可用于治疗、预防和/或应对自身免疫性和炎症性疾病和病症的化合物。本专利技术源于部分地受到对S1P裂解酶 剃除小鼠的研究所促进的研究。参见2007年1月25日提交的美国专 利申请11/698,253。5.1定义除非另有说明，术语烯基表示含有2-20 (例如，2-10或2-6)个 碳原子，并且包含至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃。代表 性的烯基部分包括乙烯基、烯丙基、l-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、 l-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-l-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基 -2-丁烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、l-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、l-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、l-壬烯基、2-壬烯基、3-壬 烯基、l-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。除非另有说明，术语烷基表示含有1-20 (例如，l-10或l-4)个 碳原子的直链，支链和/或环状(环垸基)烃。含有1-4个碳原子的 烷基部分被称为低级垸基。垸基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲 基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。 环垸基部分可以是单环或多环，例子包括环丙基、环丁基、环戊基、 环己基和金刚烷基。垸基部分的其它例子具有直链、支链和/或环状部 分(例如，l-乙基-4-甲基-环己基)。术语垸基包括饱和烃及烯基和 炔基部分。除非另有说明，术语烷基芳基或垸基-芳基表示与芳基部分结合的烷基部分。除非另有说明，术语烷基杂芳基或烷基-杂芳基表示与杂芳基 部分结合的垸基部分。除非另有说明，术语垸基杂环或垸基-杂环表示与杂环部分结 合的烷基部分。除非另有说明，术语炔基表示含有2-20 (例如，2-20或2-6)个 碳原子，并且包含至少一个碳-碳三键的直链、支链和/或环状烃。代表 性的炔基部分包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、 2-戊炔基、3-甲基-l-丁炔基、4-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、5-己炔 基、l-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、l-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、 l-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、l-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。除非另有说明，术语烷氧基表示-O-垸基。烷氧基的例子包括但 不限于-0013、 -OCH2CH3、 -0(CH2)2CH3、 -0(CH2)3CH3、 -0(CH2)4CH3 和-0(CH2)sCH3。除非另有说明，术语芳基表示由碳原子和氢原子组成的芳香性 环或芳香性或部分芳香性环体系。芳基部分可以包括结合或稠合在一 起的多个环。芳基部分的例子包括蒽基、奧基(azulenyl)、联苯基、 莉基、茚满、茚基、萘基、菲基、苯基、1,2，3,4-四氢-萘和甲苯基。除非另有说明，术语芳基烷基或芳基-烷基表示与烷基部分结 合的芳基部分。除非另有说明，术语循环淋巴细胞减少剂是指CLRF大于约 20%的化合物。19除非另有说明，术语循环淋巴细胞减少因子或CLRF是指通过实施例中所述的方法测定的，由以100 mg/kg的单剂量口服给药的 化合物引起的小鼠循环淋巴细胞的数目縮小。除非另有说明，术语鹵素和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　或其可药用的盐或者溶剂合物，其中：　Ａ为任选被取代的杂环；　Ｒ↓［１］为ＯＲ↓［１Ａ］，ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１Ａ］，Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１Ａ］，氢，卤素，腈，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、 芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；　Ｒ↓［２］为ＯＲ↓［２Ａ］，ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［２Ａ］，氢，卤素，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；　Ｒ↓［３］为Ｎ（Ｒ↓［３Ａ］） ↓［２］，氢，羟基，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；和　Ｒ↓［１Ａ］、Ｒ↓［２Ａ］、和Ｒ↓［３Ａ］各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、 或杂环基烷基。

【技术特征摘要】
1.式I的化合物或其可药用的盐或者溶剂合物，其中A为任选被取代的杂环；R1为OR1A，OC(O)R1A，C(O)OR1A，氢，卤素，腈，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；R2为OR2A，OC(O)R2A，氢，卤素，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；R3为N(R3A)2，氢，羟基，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；和R1A、R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。2. 式I(a)的化合物 Re R7 HO ^~(<formula>formula see original document page 2</formula>或其可药用的盐或者溶剂合物，其中-A为任选被取代的杂环；OC(0)R1A， C(0)OR1A，氢，卤素，腈，或任选被取 垸基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、OC(0)R5A， N(R5B)2， NHC(0)R5B，氢，或卤素； OC(0)R6A， N(R6B)2， NHC(0)R6B，氢，或卤素； OC(0)R7A， N(R7B)2， NHC(0)R7B，氢，或卤素； R^CH2OR8A， CH2OC(0)R8A, N(R8B)2， NHC(O)R犯，氢，或卤素；R1A、 R5A、 R6A、 R7A、和R8A各自独立地为氢或任选被取代的垸 基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环 基烷基；禾口R5B、 R6B、 R7B和RsB各自独立地为氢或任选地被一个或多个羟基 或卤素取代的垸基。3.权利要求2的化合物，其由下式I(b)表示 R6 R7 HO ~~(I(b)。4. 权利要求1或2的化合物，其是循环淋巴细胞减少剂。5. 权利要求1或2的化合物，其是S1P水平增强剂。6. 权利要求1或2的化合物，其中A为任选被取代的5元杂环。7. 权利要求6的化合物，其中A为任选被取代的二氢-咪唑、二 氢-异隨唑、二氢-吡唑、二氢-噻唑、二氧杂环戊垸、二硫杂环戊垸、二R！为OR1A， 代的垸基、芳基、 或杂环基烷基； Rs为OR5A， R6为OR6A， R 为OR7A，硫杂环戊二烯、咪唑、异螺唑、异隨唑烷、氧硫杂环戊垸、或吡唑。8. 权利要求1或2的化合物，其中A为任选被取代的6元杂环。9. 权利要求1或2的化合物，其中R,为氢。10. 权利要求1或2的化合物，其中&为腈。11. 权利要求1或2的化合物，其中R,为任选被取代的低级烷基。12. 权利要求1或2的化合物，其中R！为OR1A。13. 权利要求1或2的化合物，其中&为C(0)OR1A。14. 权利要求12或13的化合物，其中R^为氢或任选被取代的低 级烷基。15，权利要求1的化合物，其中R2为OR2A。16. 权利要求1的化合物，其中R2为OC(0)R2A。17. 权利要求15或16的化合物，其中R2A为氢。18. 权利要求l的化合物，其中R2为卤素。19. 权利要求1的化合物，其中R3为任选被取代的垸基。20. 权利要求19的化合物，其中R3为被一个或多个卤素或OR3A部分取代的烷基，其中R3A为氢或乙酸根。21. 权利要求l的化合物，其中R3为氢。22. 权利要求l的化合物，其中R3为羟基。23. 权利要求1的化合物，其中R3为任选被取代的杂垸基。24. 权利要求23的化合物，其中R3为被一个或多个卤素、羟基或 乙酸根取代的杂烷基。25. 权利要求2的化合物，其中Rs、 R6、 R7、和Rs中的一个或多 个为氢或卤素。26. 权利要求2的化合物，其中Rs、 R6、 R7、和Rs中的一个或多 个为羟基或乙酸根。27. 权利要求2的化合物，其中Rs、 R6、 R7、和Rs都是羟基。28. 权利要求2的化合物，其中Rs、 R6、 R7、和Rs都是乙酸根。29. 权利要求3的化合物，其中Rs、 R6、 R7、和Rs中的一个或多 个为氢或卤素。30. 权利要求3的化合物，其中Rs、 R6、 R7、和Rg中的一个或多 个为羟基或乙酸根。31. 权利要求3的化合物，其中Rs、 R6、 R7、和Rs都是羟基。32. 权利要求3的化合物，其中Rs、 R6、 R7、和Rs都是乙酸根。33. 式II的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>或其可药用的盐或者溶剂合物，其中X为CR4, CHR4， N， NR9， 0或S;Y为CR4， CHR4， N， NR9， O或S;Z为CR4， CHR4， N， NR9， O或S;为OR1A， C(0)OR1A，氢，卤素，腈，或任选被取代的垸基、 芳基、烷基芳基、芳基垸基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基垸 基；R2为ORM， OC(0)R2A，氢，卤素，或任选被取代的烷基、芳基、 烷基芳基、芳基烷基、杂垸基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；R3AN(R3A)2，氢，羟基，或任选被取代的烷基、芳基、垸基芳基、 芳基烷基、杂烷基、杂环、垸基杂环、或杂环基烷基；R1A、 R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、 垸基芳基、芳基垸基、杂垸基、杂环、烷基杂环、或杂环基垸基；R4为OR^， OC(0)R4A，氢，卤素，或任选被取代的垸基、芳基、 烷基芳基、芳基垸基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基垸基；每个R9独立地为氢或任选被取代的垸基、芳基、垸基芳基、芳 基烷基、杂烷基、杂环、垸基杂环、或杂环基烷基；和R1A、 R2A、 R^和R4A各自独立地为氢或任选被取代的垸基、芳基、 烷基芳基、芳基垸基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基垸基。34.权利要求33的化合物，其由式II(a)表示<formula>formula see original document page 7</formula>其中Rs为OR5A， R6为OR6A， R7为OR7A，OC(0)R5A， OC(0)R6A， OC(0)R7A，N(R5B)2， NHC(0)R5B，氢，或卤素 N(R6B)2， NHC(0)R6B，氢，或卤素 N(R7B)2， NHC(0)R7B，氢，或卤素Rs为CH20R8A, CH2OC(0)R8A， N(R8B)2， NHC(0)R8B，氢，或卤R1A、 R5A、 R6A、 R7A、和R8A各自独立地为氢或任选被取代的烷 基、芳基、烷基芳基、芳基垸基、杂垸基、杂环、烷基杂环、或杂环 基院基；禾口R5B、 R6B、 R7B和R8B各自独立地为氢或任选地被一个或多个羟基或卤素取代的垸基。35.权利要求34的化合物，其由式II(b)表示:<formula>formula see original document page 7</formula>36.式III的化合物:<formula>formula see original document page 8</formula>或其可药用的盐或者溶剂合物，其中X为CR4， CHR4， N， NR9， O或S; Y为CR4， CHR4， N， NR9， 0或S; Z为CR4， CHR4， N， NR9， O或S;&为OR1A， C(0)OR1A，氢，卤素，腈，或任选被取代的垸基、 芳基、烷基芳基、芳基垸基、杂垸基、杂环、烷基杂环、或杂环基垸 基；R2为OR2A， OC(0)R2A，氢，卤素，或任选被取代的烷基、芳基、 烷基芳基、芳基烷基、杂垸基、杂环、垸基杂环、或杂环基烷基；R3为N(R3A)2，氢，羟基，或任选被取代的烷基、芳基、垸基芳基、 芳基垸基、杂烷基、杂环、垸基杂环、或杂环基烷基；R1A、 R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、 烷基芳基、芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维J奥格里，杰弗里巴格达诺夫，西蒙DP鲍，肯尼斯G卡森，西奥多C杰索普，詹姆斯E塔弗，
申请(专利权)人：莱西肯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]