缓释组合物制造技术

一种缓释组合物。包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；所述小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：缓释载体材料；和包括促黄体激素释放激素（ＬＨＲＨ）激动剂和／或拮抗剂组分在内的药物组合物；小型植入物或微丸的大小和／或数量和／或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放ＬＨＲＨ激动剂和／或拮抗剂，用以治疗所选的适应症。该装置提供了ＬＨＲＨ激动剂和／或拮抗剂的近似零级释放。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2005年5月30日提交的专利技术题目为“缓释组合物”，申请号为200580024888.1的分案申请。专利
本专利技术涉及缓释装置，尤其是植入物或微丸形式的缓释装置。更明确地说，本专利技术涉及用于治疗与包括人的动物的激素生成相关的各种适应症的缓释装置。
技术介绍
在现有技术中，很多药物递送系统是已知的。 例如，使用对活体给药后不降解的疏水性聚合材料作为载体的控释药物制剂。控制药物从这样的制剂中释放有两种方法其一，使用添加剂如白蛋白(日本专利公开(Tokkohei)第61959/1995号)；其二，通过形成由疏水性聚合物单独组成的外层(日本专利公开(Tokkohei)第187994/1995号)。 然而，当疾病指征需要达到高血浆水平阈值和/或需要递送多种药物和/或需要以较高水平维续一段时间持续释放时，现有技术已知的药物递送系统通常表现得药物负载能力不足，并且释放率太慢，不能在所维持的期间内达到高血药水平。 虽然，通过增大药物递送系统在一个或多个维度(例如长度或直径)方面的大小来增加所递送的活性成分的量在理论上是可能的，但这样做可能达不到预期的效果，例如因为这可能会导致″剂量倾泄(dosedumping)″，这对于所治疗的动物可能是有害的，或者甚至是致命的。又或，装置的尺寸较大可能会限制其应用，即使是用于相对大型的动物，尤其是牛。 例如，这样的药物递送植入物可能会放置在动物耳朵的皮下。当植入物的尺寸过大时，这样的放置方法在身体上是行不通的。 从20世纪70年代早期开始就已经证明了对抗例如下丘脑激素促黄体激素释放激素(在本文中被称为″LHRH″，也被称为GnRH)的接种是控制生殖的免疫学方法。 在兽医学和家畜管理中，阉割手术是应用最为广泛的外科手术方法。在两种性别的家畜和伴侣动物中有很大比例都进行常规的外科阉割，以防止性成熟所带来的各种不希望出现的特征。这些特征包括好斗、流浪、性行为、体质下降、生殖器官肿瘤和妊娠。 类似地，控制和治疗人和动物的生殖腺和其它生殖器官病症，例如，睾丸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、前列腺增生或子宫内膜异位症是极其重要的。 对于家畜例如狗来说，需要有比性腺切除术更安全和侵入较少的抗生育剂，需要对于潜在的生育品种来说则是完全可逆转的抗生育剂。为了被接受，动物用避孕药必须能干扰生育，同时在使用过程中副作用必须是可忽略不计的。可逆的避孕药在停药以后其副作用对于被治疗的动物及其幼仔来说还必须是可忽略不计的。尤其是对于雄性来说，目前只有极少数满足大部分这些标准的避孕药选项是可利用的。 由于其长期给药显著减少了促黄体激素的分泌，因此促性腺激素释放激素(GnRH)的超激动剂长期以来已被看成是一个避孕药选项。 同样地，在性发育过程中和当性成熟时，公猪在它们的脂肪组织中蓄积物质，主要是雄烯酮和粪臭素，这些物质被看作是猪肉膻味的主要原因。为了避免肉膻味，直到近些年，用于鲜肉消费的公猪在性成熟前就已经被屠宰了。在其它国家则通过在断奶前阉割公猪来克服膻味。然而，阉割导致发育性能显著下降和肥肉大量沉积。由于膻味随着性成熟而加重，屠宰重量的增大伴随着膻味风险的增大。抑制性发育和膻味的一种方法是对抗LHRH的免疫接种。然而，迄今为止报道的大部分疫苗给药方案都是不合适的，因为它们需要多次注射，或者注射佐剂之后出现位置反应，这需要很长的接种-屠宰间隔期间。此外，疫苗给药方案需要长期治疗，这会导致动物睾酮水平长期低下。对于家畜例如公猪来说，这会导致生长性能显著下降，从而导致屠宰时屠体重量和品质的下降。 此外，这样的疫苗给药方案不能递送足够的抗体反应来确保处理过的动物不会出现膻味。 例如，在一项研究中，公猪的疫苗接种导致了睾丸发育的可调控的抑制，和公猪猪肉膻味的抑制。用于疫苗接种的LHRH缀合物只在20只已接种过的猪中的90％中引起了抗体应答。 模拟法已提出，为了被大部分消费者接受，需要寻找的雄烯酮和粪臭素的阈值分别是0.5-1.0μg/g脂肪和0.20μg/g脂肪(Bonneau等人，″An international study on the importance ofandrostenone and skatole for boartaintIV.Simulation studieson consumer dissatisfaction with entire male pork and the effectof sorting carcasses on the slaughter line，main conclusionsand recommendations″-Meat Sci(2000)54285-295.)。 如果药物组合物可提供具有成功治疗100％动物的效果，则在现有技术中是非常有意义的进步。 此外，在现有技术中，在治疗和响应之间存在显著的时滞现象。如果有可能产生更快的活性起效和活性响应更持久，那么可被治疗的潜在适应症的性质和范围将会显著扩大。 因此，本专利技术的目的是克服或至少部分减少与现有技术有关的一个或多个困难和缺陷。
技术实现思路
本专利技术第一方面提供了包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置； 小型植入物或每个小型植入物包括 缓释载体材料；和 包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物； 小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或有效载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。 申请人:出人意料地发现了缓释装置使用时可产生活性的快速起效以及活性响应持久。 因此，该缓释装置尤其适用于控制人和动物的生殖，及控制和治疗性腺和其它生殖器官，包括前列腺癌、睾丸癌、前列腺增生、卵巢癌和子宫内膜异位症等。 缓释装置可进一步用于调控与雄性或雌性动物性成熟相关的特征，和/或雄性或雌性动物在季节性繁殖周期过程中出现的特征，例如抑制身体和/或行为特征，包括例如，包括数量和好斗在内的攻击、流浪、体质下降、性行为、动情周期、生育力和妊娠。 通过控制生殖，尤其是经过较短的持续时间，控制不希望的器官感觉特征包括肉膻味现象，尤其是来自公猪猪肉的膻味，是有可能的。此外，由于治疗持续时间短，该方法可用于改进被治疗动物的屠体品质。 大部分睾酮的产生发生在睾丸中，在肾上腺内产生了极少量的睾酮。申请人出人意料地发现了缓释装置可导致激动剂和/或拮抗剂的血浆水平足以降低睾丸和肾上腺产生的睾酮水平。 不希望受制于理论，申请人相信，睾丸生成的睾酮和肾上腺生成的睾酮的减少都会导致粪臭素水平同时降低。 优选地，缓释小型植入物或微丸的联用可使药物活性成分的血浆水平至少等于预定阈值持续一段时间，例如使所选的活性成分持续大约1-52周，优选2-48周，更优选2-4周，最优选1-2周。 优选地，缓释装置可使激动剂和/或拮抗剂的血浆水平足以减小或消除膻味。 优选地，LHRH激动剂和/或拮抗剂含量大约是1-20mg，更优选2-10mg，最优选2-6mg。 优选地，小型植入物或微丸的长度大约是0.05-1.5cm，更优选0.1-1cm，最优选0.1-0.5cm。 优选地，小型植入物或微丸的内径大本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；　小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括：　缓释载体材料；和　包括促黄体激素释放激素（ＬＨＲＨ）激动剂和／或拮抗剂组分在内的药物组合物；　小型植入物或微丸的大小和／或 数量和／或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放ＬＨＲＨ激动剂和／或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了ＬＨＲＨ激动剂和／或拮抗剂的近似零级释放。

【技术特征摘要】
AU 2004-5-31 20049028931.包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括缓释载体材料；和包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，该装置提供了LHRH激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。2.根据权利要求1的缓释装置，包括大量小型植入物或微丸，其联合在一段延长时间内提供至少等于预定阈值的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。3.根据权利要求2的缓释装置，其中，延长的时间是大约1-52周。4.根据权利要求3的缓释装置，其中，延长的时间是大约2-4周。5.根据权利要求1的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂总含量是大约1-20mg。6.根据权利要求1的缓释装置，其中，小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸的长度是大约0.05-1.5cm。7.根据权利要求1的缓释装置，其中，小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸的内径是大约0.5-2.0mm。8.根据权利要求1的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂组分是LHRH的活性衍生物或活性片段。9.根据权利要求1的缓释装置，其中，LHRH激动剂选自[D-Trp6]LHRH、曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、Zolandex、布舍瑞林或地洛瑞林(D-Trp6-Pro9-des-Gly10-LHRH乙酰胺)及其盐。10.根据权利要求1的缓释装置，其中，LHRH拮抗剂选自加尼瑞克、阿巴瑞克、醋酸西曲瑞克(Ac-D-Nal(2)(4Cl)、D-Pal(3)3、D-Cit6、D-Ala10)LHRH或双羟萘酸西曲瑞克及其盐。11.根据权利要求1的缓释装置，其中，药物组合物进一步包括选自合成聚合物、糖、多糖、氨基酸、矿物盐、有机盐、蛋白质、树脂、乳胶、蜡和脂质的载体。12.根据权利要求11的缓释装置，其中，药物组合物进一步包括选自乳糖、蔗糖、脱氧胆酸钠、甘露醇、氯化钠和右旋糖酐的载体。13.根据权利要求11的缓释装置，其中，基于药物活性组合物的总重量，载体以大约1-30％重量的量存在。14.根据权利要求1的缓释装置，其中，在整只雄性动物中使用时，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以显著降低粪臭素水平。15.根据权利要求14的缓释装置，其中，在整只雄性动物中使用时，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低睾酮水平。16.根据权利要求15的缓释装置，其中，在整只雄性动物中使用时，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低雄烯酮水平。17.根据权利要求1的缓释装置，其中，药物组合物进一步包括选自水不溶性药学活性剂、水溶性药学活性剂或其混合物的第二药用活性成分。18.根据权利要求17的缓释装置，其中，第二药用活性成分是天然或合成生长激素。19.根据权利要求17的缓释装置，其中，基于药物组合物的总重量，第二药用活性成分以大约8-50％重量的量存在。20.根据权利要求2的缓释装置，其中，装置包括两种或多种相似大小或不同大小的小型植入物。21.根据权利要求1的缓释装置，其中，各个缓释小型植入物或微丸是包衣杆状物或基质型。22.根据权利要求21的缓释装置，其中，缓释载体材料是包衣杆状物结构或末端开口的圆柱形杆状物的形式。23.根据权利要求1的缓释装置，其中，缓释载体材料是硅酮材料。24.根据权利要求1的缓释装置，其中，基于装置的总重量，缓释载体材料以大约40-65％重量的量存在。25.包括至少一种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括缓释载体材料；和包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放LHRH激动剂和/或拮抗剂，用以调节与动物性成熟开始和/或季节性繁殖活动有关的特征，该装置提供了足以显著降低粪臭素水平的LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平。26.根据权利要求25的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低睾酮水平。27.根据权利要求26的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂的血液水平足以同时显著降低雄烯酮水平。28.根据权利要求25的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂总含量是大约1-20mg。29.根据权利要求28的缓释装置，其中，LHRH激动剂和/或拮抗剂总含量是大约2-6mg。30.包括大量缓释小型植入物或微丸的缓释药盒，该药盒被包装以在单次治疗中递送；每个小型植入物或微丸包括缓释载体材料；和包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量在使用时以期望的阈值水平或高于期望的阈值水平释放激动剂和/或拮抗剂，用以治疗所选的适应症，多个缓释小型植入物或微丸提供了激动剂和/或拮抗剂的近似零级释放。31.根据权利要求30的缓释药盒，包括3-12个小型植入物或微丸。32.根据权利要求30的缓释药盒，进一步包含缓释递送装置。33.根据权利要求30的缓释装置，其中，大量缓释小型植入物或微丸在生物可降解的外壳中提供。34.治疗或预防性治疗需要这种治疗的包括人的动物的适应症的方法，该方法包括给动物施用包括一种或多种缓释小型植入物或微丸的缓释装置；小型植入物或微丸或者每个小型植入物或微丸包括缓释载体材料；和包括LHRH激动剂和/或拮抗剂组分在内的药物组合物；小型植入物或微丸的大小和/或数量和/或载药量以期望的阈值水平...

【专利技术属性】
技术研发人员：M布兰登，S马蒂诺德，
申请(专利权)人：斯玛特药物系统公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]