缓释组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及微囊或植入物形式的组合物，该组合物含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂的混合物以及活性物质或活性物质的混合物，所述赋形剂或赋形剂的混合物在氯仿中具有０．５ｄｌ／ｇ－１．６ｄｌ／ｇ的特性粘度。所述微囊或所述植入物能够在长达３个月或更长的延迟时间内释放出活性物质或活性物质混合物。所述组合物还含有高比表面的活性成分。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术首先涉及一种呈含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物以及至少一种活性物质的微囊或植入物形式的组合物，所述赋形剂或赋形剂混合物在氯仿中具有0.5dl/g至1.6dl/g的特性粘度。本专利技术还涉及一种呈含有至少一种高分子量的可生物降解聚合物或共聚物以及至少一种具有高比表面的水溶性活性物质的微囊或植入物形式的组合物。所述组合物被用于在长达三个月以上的延迟时间内持续释放活性物质。上述组合物，特别是微囊，主要用于药剂学领域，但是也适用于其他领域，尤其是农业化学，即植物保护的领域。不论是常规药物产品如甾类、肽类或蛋白质类(参加如Boswell的美国专利US 3,773,919)，抑或是用于植物保护的产品，将这些活性成分以缓释组合物形式施用早已被公认为颇具价值。所述剂型可以采用其中活性成分与可生物降解聚合物或共聚物如聚丙交酯/共聚乙交酯共聚物(PLGA)混合的微粒形式。业已发现，特别是在寻求一种更恒定的在任何情况下均不间断的释放模式时，需要较低分子量，即低粘度的PLGA型聚合物，这种模式是指例如在欧洲专利EP 58 481中称作“单相”的释放模式。就此可提及欧洲专利EP 21 234、EP 52 510和EP26 599；其中EP 21234可参见其实施例8.B.2中公开的特性粘度为0.5dl/g的聚合物，EP 52 510中对粘度为0.38dl/g的处于六氟异丙醇(HFIP)中的共聚物进行了体内试验，和EP26 599公开了例如粘度为0.12-0.20dl/g的聚合物并且要求保护粘度为0.08-0.30dl/g的聚合物。上述专利述及的聚合物被用作能够产生恒速释药的组合物。例如，专利EP26599中含有节育药。在此方面同样值得注意的是，于本专利申请的申请日，欧洲专利58 481正处于异议程序之中，申请人已将其主权利要求限定于唯一能够产生单相型释放的低粘度(低于0.3或0.5dl/g)聚合物。此外，当需要更长期(如一个月以上)释药时，会出现更复杂的问题，例如专利EP0 302 582中提供了一种解决方案，其中包括将由粘度不同的聚合物构成的微囊混合在一起。近期，本申请人发现某些高粘度聚合物适合于制备长效缓释组合物。并且还发现，利用某些聚合物可以生产具有长时间单相释放性能而且不存在无释放的起始阶段(静止期)的组合物。具体所采用的聚合物在氯仿中的特性粘度适宜至少为0.5dl/g，并且更优选至少为0.6或0.7dl/g。但总之，这些聚合物在氯仿中的特性粘度应不超过1.6dl/g，并且可以低于1.4或1.2dl/g。所述聚合物优选为其丙交酯/乙交酯配比在40/60-90/10，优选约为75/25的PLGA类物质。本专利技术的聚合物可以通过常规方式制备，具体可通过打开丙交酯或乙交酯的环系来制备。在诸如美国专利US3,773,919中公开了此类开环方法。在本专利技术中，还可以采用具有不同较高粘度的聚合物的混合物，但优选的组合物中只含有一种聚合物或共聚物。所以，本专利技术首先涉及一种微囊或植入物形式的组合物，该组合物含有可生物降解的、在氯仿中的特性粘度为0.5dl/g-1.6dl/g的聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物以及一种活性物质或活性物质混合物，这些微囊或植入物可以在至少为1个月，优选至少2个月，更优选至少为3个月的长时间内释放出活性物质或活性物质的混合物。还应将所述微囊理解为包括微球、微粒、毫微囊、毫微球或毫微粒。所述聚合物的含义应为聚合物、共聚物或这些个体的任意混合物。最后，应将所述活性物质的含义理解为活性物质、其一种盐、其一种前体或上述化合物的任意混合物。适用于本专利技术组合物的活性物质的盐可具体包括由有机酸形成的盐，如乙酸盐、苹果酸、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、扑酸盐(1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸)盐)、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；由无机酸形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐。优选采用通过与例如乙酸以阳离子形式发生成盐作用获得的水溶性产物。但是，也可以采用不溶性盐，例如(1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。本专利技术具体涉及一种含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂的混合物以及活性物质或活性物质混合物的呈微囊或植入物形式的组合物，所述微囊或植入物能够在长达3个月或更长的时间内以基本单相的释放模式释放活性物质或其混合物，所述组合物的特征在于-当组合物为微囊形式时·所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度介于0.7dl/g-1.6dl/g之间，并且该微囊的制备过程中不包括所述微囊的溶化阶段，·或所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度介于0.5dl/g-1.6dl/g，并且所述聚合物或共聚物具有亲水特性；-当所述组合物为植入物形式时，所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5dl/g-1.6dl/％。适用于本专利技术组合物的聚合物或共聚物在氯仿中的粘度优选至少等于0.9dl/g。特别适用于本专利技术的聚合物或共聚物尤其可以是聚合物如乳酸、乙醇酸、柠檬酸或苹果酸的聚合物，或是其它可生物降解聚合物如聚-β-羟基丁酸、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚-α-氰基丙烯酸酯、聚草酸链烷二醇酯如聚草酸丙二醇酯或丁二醇酯、聚氨基酸等。也可以采用共聚物，如PLGA、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物、聚氨基酸、马来酸酐共聚物、乙基纤维素、硝基纤维素、乙酰基纤维素等。这些聚合物或共聚物可以单独使用也可混合采用。通常，PLGA含有40-90％丙交酯以及10-60％乙交酯。优选采用D，L-PLGA，并且更优选采用由70-80％DL-丙交酯和20-30％乙交酯制成的D，L-PLGA。特别适用于本专利技术的是由75％DL-丙交酯和25％乙交酯合成的PLGA。另一种特别适用于本专利技术的聚合物是由L-丙交酯和乙交酯制成的L-PLGA。与具有相同粘度的D，L-PLGA相比，L-PLGA释放速度更缓慢并且可以被用作粘度更高的D，L-PLGA的替代物。从常规方式来说，适宜采用具有亲水特性的聚合物或共聚物。所以，一般优选由疏水性起始物如十二烷醇开环制得的PLGA和由亲水性起始物如乳酸或乙醇酸开环得到的PLGA。亲水性聚合物或共聚物，是指其中端链具备极性(例如端链的末端是酸性官能团)的聚合物或共聚物，这与具有非极性端链(例如端链为脂肪链)的疏水性聚合物或共聚物相反。酸值对于聚合物或共聚物的亲水性或疏水性来说似乎是最相关的参数，所谓酸值是对1克聚合物中和游离酸度所需的氢氧化钾毫当量数。由于聚合物或共聚物的端链可以带有游离酸官能团，所以，可以依据单体特性测定酸值。本申请人发现，通常情况中，亲水性聚合物产生一种较好的缓释曲线。所以，适用于本专利技术的聚合物的酸值优选至少等于1，更好地至少等于1.2，并且更优选至少等于1.5或2。本专利技术所述微囊的活性物质含量，即内部负荷，即微囊内纯净肽的重量相对于微囊总重量的比例通常为0-20％，优选为2-15％。对于曲普瑞林乙酸盐，其可释药约3个月的剂型的负荷优选小于或等于10％，并且更优选4-8％。对于兰瑞肽乙酸盐，其负荷优选为10～20％。在植入物中，活性物质负荷一般为0-30％，并且适宜为15-25％。包封步骤可以称作凝集，如美国专利US3 773 919或欧洲专利E本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈微囊或植入物形式的组合物，其中含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物以及活性物质或活性物质的混合物，所述微囊或所述植入物能够以基本上单相模式在长达３个月或更长的延迟时间内释放出活性物质或活性物质混合物，所述组合物的特征在于： －当组合物为微囊形式时， .所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度介于０．７ｄｌ／ｇ－１．６ｄｌ／ｇ之间，并且该微囊的制备过程不包括所述微囊熔化阶段， .或者所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为０．５～１．６ｄｌ／ｇ，该聚合物或共聚物呈亲水性， －当所述组合物为植入物形式时，所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为０．５ｄｌ／ｇ－１．６ｄｌ／ｇ。

【技术特征摘要】
FR 1997-4-18 97/04837;FR 1998-3-25 98/036661.呈微囊或植入物形式的组合物，其中含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物以及活性物质或活性物质的混合物，所述微囊或所述植入物能够以基本上单相模式在长达3个月或更长的延迟时间内释放出活性物质或活性物质混合物，所述组合物的特征在于-当组合物为微囊形式时，·所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度介于0.7dl/g-1.6dl/g之间，并且该微囊的制备过程不包括所述微囊熔化阶段，·或者所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5～1.6dl/g，该聚合物或共聚物呈亲水性，-当所述组合物为植入物形式时，所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5dl/g-1.6dl/g。2.权利要求1的呈微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述可生物降解聚合或共聚性赋形剂在氯仿中具有至少等于0.9dl/g的特性粘度。3.权利要求1或2的呈微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述可生物降解聚合物是丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)。4.权利要求3的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物的酸值大于1meqKOH/克聚合物或共聚物，优选大于1.2或1.5meq KOH/克聚合物或共聚物。5.权利要求3或4的呈微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述PLGA由70-80％丙交酯和20-30％乙交酯制得。6.权利要求1-5中任一项的呈微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述可生物降解聚合物是L-丙交酯和乙交酯的共聚物。7.微囊或植入物形式的组合物，其中含有至少一种可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物，以及至少一种具有高比表面的水溶性活性物质。8.权利要求7的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质的比表面大于2m2/g，并且优选大于3m2/g。9.权利要求8的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质的比表面大于5m2/g，并且优选大于10m2/g。10.权利要求9的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质的比表面大于20m2/g，并且优选大于30m2/g。11.权利要求7-10中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5-1.6dl/g，优选为0.9-1.6dl/g。12.权利要求7～11中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物具有亲水特性，后者的酸值大于1meqKOH/克聚合物或共聚物，并且优选大于1.2或1.5meq KOH/克聚合物或共聚物。13.权利要求7-12中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物为PLGA，并且优选由70-80％丙交酯和20-30％乙交酯制成的PLGA。14.权利要求1-13中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质为蛋白质或肽。15.上述权利要求中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质选自曲普瑞林或其盐，尤其是曲普瑞林乙酸盐；兰瑞肽或其一种盐，尤其是兰瑞肽乙酸盐；奥曲肽或其一种盐，尤其是奥曲肽乙酸盐或扑酸盐；具有LH-RH活性的化合物，如曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林及其盐；LH-RH拮抗剂；GPIIb/IIa拮抗剂；具有与GPIIb/IIa拮抗剂相似活性的化合物；促红细胞生成素(EPO)或其类似物；不同类型的干扰素-α、干扰素-β或-γ；生长激素释放抑制因子；生长激素释放抑制因子衍生物；生长激素释放抑制因子类似物；胰岛素；生长激素；生长激素释放因子(GRF)；生长激素释放肽(GH-RP)；表皮生长因子(EGF)；促黑素细胞素(MSH)；促甲状腺素释放激素(TRH)或其盐或其衍生物；甲状腺刺激激素(TSH)；促黄体素(LH)；促滤泡素(FSH)；甲状旁腺素(PTH)或其衍生物；溶菌酶盐酸盐；甲状旁腺素相关肽(PTHrp)；和人体PTH激素的N-末端肽片段(1→34位)；后叶加压素或其衍生物；催产素；降钙素；与降钙素具有相似活性的降钙素衍生物；降钙素基因相关肽(CGRP)；高血糖素；高血糖素相似肽(GLP)；胃泌素；胃泌素释放肽(GRP)；肠促胰液肽；促胰酶素...

【专利技术属性】
技术研发人员：M派利特，C鲁米，
申请(专利权)人：IPSEN药物生物技术公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]