缓释药物组合物制造技术

缓释装置，包括多个缓释小植入物或小丸；每一小植入物包括缓释支持物和所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；每一植入物分别具有不足的大小和／或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及缓释药物组合物且特别涉及植入物或小丸形式的缓释组合物。更具体的说，本专利技术涉及可使药物活性剂释放率显著增加的缓释药物组合物。现有技术中已知许多药物转运系统。例如，使用给药入活体后不可降解的疏水性聚合物材料作为载体的控释药物制剂。存在两种使药物从这类制剂中控释的方法；一种使用清蛋白这样的添加剂(日本专利公开号(Tokkohei)No.61959/1995)，而另一种是通过形成由单独的疏水性聚合物组成的外层(日本专利公开号(Tokkohei)No.187994/1995)。然而，如果疾病适应征要求达到高血药浓度阈和/或要求转运多种药物和/或要求在延长期限内以高浓度持续缓释，那么现有技术中已知的药物转运系统一般表现出不足的药物携带能力。尽管理论上能够通过增加药物转运系统的一种或多种尺寸(例如长度或直径)来增加转运的活性剂的量，但是它不会达到预计的效果，例如照此可以导致对所治疗动物有害乃至致命的″剂量倾倒″。另一方面，大尺寸的装置甚至可能阻碍它应用于相对较大的动物，特别是牛。例如，可以将这类药物转运植入物经皮下放置在动物的耳内。这对植入物尺寸过大的情况而言从外形上来说是不可能的。此外，已经发现多植入物的应用不会提供成功治疗所治疗适应征要求的血药浓度阈。这一方法因所用植入物总体积的原因也受到限制。因此，本专利技术的目的是克服或至少缓解与现有技术相关的一种或多种困难和缺陷。本专利技术在第一个方面中提供了缓释装置，包括多个缓释小植入物或小丸；每一植入物包括缓释支持物；和所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。申请人已经令人意外地发现可以使用一系列各自很少或无治疗所述适应征价值的小植入物或小丸达到治疗特定适应征、例如疾病所需的药物活性成分的血药浓度阈。优选所述缓释装置可以提供药物活性成分的几乎零级释放。优选所述多缓释小植入物或小丸的组合可以提供的药物活性成分的血药浓度至少等于例如约1-24周、优选1-4周延长期限内伊维菌素活性成分的预定阈值。在一个实施方案中，所述多个缓释小植入物或小丸可以具有两种或多种不同大小，使得它们将约1.25-3倍于所需血药浓度阈的药物活性成分血药浓度提供延长(尽管相对较短)时间期限、例如约1-4周且还在较长时间期限，例如约4-52周提供药物活性成分在所需血药浓度阈或接近血药浓度阈。在另一个优选的实施方案中提供了缓释试剂盒，包括为单一治疗中转运的包装的多个缓释小植入物或小丸；每一小植入物或小丸包括缓释支持物；和所述缓释支持物中或其上携带的所述药物活性组合物；所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；每一植入物分别具有不足的大小来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。优选将所述小植入物或小丸制成如上所述至少两种不同大小。更优选将所述小植入物或小丸制成第一种大小，它在相对较短的第一种期限提供约1.25-3倍于所需血药浓度阈的药物活性成分血药浓度；和第二种大小，它在较长的第二时间期限提供所需血药浓度阈或接近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。在另一个优选的实施方案中，每一小植入物包括含药物活性成分的内层；和不透水的外层。任选所述缓释试剂盒进一步包括缓释转运装置。例如，在兽药应用中，可以将用于皮下转运标准大小小丸的注射器用作缓释转运装置。可以将多个小丸装入标准注射器所用的单一药筒，然后用该注射器将各个小丸分散在所治疗的动物体内。在本专利技术进一步优选的形式中，可以将所述多个缓释植入物包装入可生物降解的护套内。这种可生物降解的护套可以由水溶性物质制成。所述可生物降解的护套中所用的水溶性物质可以选自下述水溶性物质中的一种或多种。本专利技术的每一缓释小丸可以是可生物降解的。本专利技术的每一缓释小丸可以是覆盖的棒或基质型。优选覆盖的棒样形状。例如，每一缓释小丸可以约为单一棒形植入物长度的0.1-0.5倍、优选约为0.20-0.40倍且能够随所选择的药物活性成分的不同提供所需的血药浓度阈。例如，在兽药应用中，典型的牛植入物是以″Revalor″商品名销售并含有乙酸群勃龙(trembolone acetate)和雌二醇作为药物活性成分的产品。该植入物具有4mm×4mm大小。本专利技术的等同植入物可以具有4mm×2mm大小。在人中，典型的植入物是以″Norplant″商品名销售并含有左旋甲炔诺酮作为活性成分的产品。该植入物具有02.4mm直径和34mm长。本专利技术的等同植入物可以具有2.4mm×10mm大小。如上所述小丸或植入物可显示出两种或多种不同大小。一般来说，小植入物越长，则维持缓释的时间越长，但获得的最高血药浓度越小。所述缓释转运装置可以采用覆盖棒或分散基质结构。这类多个小丸系统允许在延长期限内用药物活性成分治疗疾病，而在此之前，这类药物活性成分因不能在延长时间期限内达到所需有效血药浓度阈并维持该血药浓度而尚未应用于这类适应征。优选所述缓释转运装置可以提供药物活性成分的大约零级释放。例如，在兽药应用中，所述药物活性成分伊维菌素是不小于90％的伊维菌素H2B1a和不大于5％伊维菌素H2B1b的分别具有875.10和861.07分子量的混合物。伊维菌素是用于预防和治疗动物寄生虫感染的有效大环内酯二糖抗寄生虫药。该化合物对内部和外部寄生虫均具有活性且可有效抗节肢动物、昆虫、线虫、丝虫总科、扁形动物和原生动物。所述缓释支持物可以采用支持物基质或棒、优选覆盖棒结构形式。该缓释支持物可以采用端部开口的圆柱形棒形式。所述缓释支持物可以由可生物降解或生物相容性材料、优选生物相容性疏水材料制成。所述生物相容性材料可以选自聚酯类、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇类。优选所述缓释支持物是硅氧烷材料。优选硅氧烷棒。所述硅氧烷材料可以是例如国际专利申请PCT/GB99/01185中所述多孔硅氧烷或生物硅氧烷材料，将该文献的全部内容引入本文作为参考。可以使用中孔、微孔或多晶硅或其混合物。可以用于本专利技术的可生物降解的聚合物可以以下列物质为典型，但并不限于它们聚酯类，诸如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)等；和疏水性聚氨基酸，诸如polyaranin、聚亮氨酸等；聚酐；聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)；百朴(Biiopol)等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制备的聚合物。可以用于本专利技术的不可生物降解的聚合物可以以下列物质为典型，但并不限于它们硅氧烷、聚四氟乙烯类、聚乙烯类、聚丙烯类、聚氨基甲酸酯类、聚丙烯酸酯类、诸如聚甲基丙烯酸甲酯类等这样的聚甲基丙烯酸酯类、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。可以更优选使用申请人的未审澳大利亚临时专利申请PR7614(将该文献的全部公开内容引入本文作为参考)的硅氧烷高弹体。例如，所述硅氧烷高弹体可以由包括热解法二氧化硅作为强化填充剂的甲基-乙烯基硅氧烷聚合物制成。如上所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分。该药物活性成分可以以一种或多种下列活性成分为典型，但并不限于它们丙酮血症在制剂组织代谢药麻醉剂止痛药抗酸剂抗关节炎药抗体 抗惊厥剂抗真菌药 抗组胺药抗感染药 消炎药抗菌剂抗寄生虫药抗原生动物药本文档来自技高网...

【技术保护点】
缓释装置，包括多个缓释小植入物或小丸；每一小植入物包括：缓释支持物；和所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；所述药物活性组合物包括：至少一种药物活性成分及其载体；每一植入物分别具有不足的 大小和／或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。

【技术特征摘要】
AU 2001-6-29 PR60251.缓释装置，包括多个缓释小植入物或小丸；每一小植入物包括缓释支持物；和所述缓释支持物中或其上携带的药物活性组合物；所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分及其载体；每一植入物分别具有不足的大小和/或有效负荷来提供预定所需的药物活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。2.权利要求1的缓释装置，其中每一小植入物是未覆盖的或覆盖的棒或是基质型。3.权利要求2的缓释装置，其中每一小植入物包括含有药物活性成分的内层；和不透水的外层。4.权利要求3的缓释装置，其中每一小植入物采用带有不透水的包衣层的挤压的棒的形式。5.权利要求4的缓释装置，其中所述不透水的包衣层由包括液体硅氧烷成分的液体包衣组合物制成。6.权利要求1的缓释装置，其中每一小植入物约为单一棒形植入物长度的0.1-0.5倍且能够随所选择的药物活性成分的不同提供所需的血药浓度阈。7.权利要求6的缓释装置，其中每一小植入物约为单一棒形植入物长度和/或直径的0.20-0.5倍且能够随所选择的药物活性成分的不同提供所需的血药浓度阈。8.权利要求7的缓释装置，其中每一小植入物一般具有圆柱形构造，其横截面直径约为0.2-15mm且轴长约为0.2-7.5mm。9.权利要求8的缓释装置，其中每一小植入物的轴长约为0.5-5mm。10.权利要求1的缓释装置，其中将所述小植入物或小丸制成至少两种不同大小。11.权利要求10的缓释装置，其中将小植入物或小丸制成第一种大小，它在第一相对较短时间期限提供约1.25-3倍于所需血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度；和第二种大小，它在第二较长的时间期限提供所需血药浓度阈或接近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。12.权利要求11的缓释装置，其中所述第一时间期限约为1-4周且所述第二时间期限约为4-52周。13.权利要求1的缓释装置，其中该装置提供药物活性成分的近似零级释放。14.权利要求1的缓释装置，其中所述药物活性组合物包括至少一种药物活性成分，该活性成分选自丙酮血症制剂、组织代谢药、麻醉剂、止痛药、抗酸剂、抗关节炎药、抗体、抗惊厥剂、抗真菌药、抗组胺药、抗感染药、消炎药、抗菌剂、抗寄生虫药、抗原生动物药、抗溃疡药、抗病毒药、行为调节药、生物药、血液和血液替代品、支气管扩张药和祛痰药、癌症疗法和相关药物、心血管药物、中枢神经系统药物、抑球虫药和杀球虫药、避孕药、造影剂、糖尿病疗法、利尿药、生育药、生长激素、生长促进剂、补血药、止血药、激素替代疗法、激素和类似物、免疫刺激剂、矿物、肌肉松弛剂、天然产物、滋补药和营养药、肥胖疗法、眼药、骨质疏松药、疼痛疗法、肽和多肽、呼吸药、镇静剂和安定剂、移植物、尿酸化剂、疫苗和佐剂以及维生素。15.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括一种或多种选自下列成分细胞因子、造血因子、激素、生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子；免疫抑制剂；酶、凝血因子、涉及骨代谢的蛋白质和抗体。16.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括选自一种或多种针对下列病原体或疾病的疫苗成分腺病毒、炭疽、BCG、衣原体、霍乱、circovirus、经典型猪瘟、冠状病毒、白喉-破伤风、犬瘟病毒、DTaP，DTP、大肠杆菌、艾美球菌属(球虫病)、猫免疫缺陷病毒、猫白血病毒、口蹄疫、嗜血杆菌属、甲型肝炎、乙型肝炎、乙型肝炎/Hib、疱疹病毒、Hib、流感、日本脑炎、Lyme氏疏螺旋体病、麻疹、麻疹-风疹、脑膜炎、MMR、流行性腮腺炎、支原体、副流感病毒、细小病毒、巴氏菌属、百日咳、鼠疫病毒、鼠疫、肺炎球菌、脊髓灰质炎(IPV)、脊髓灰质炎(OPV)、假狂犬病、狂犬病、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、风疹、沙门菌属、破伤风、伤寒、水痘和黄热病。17.权利要求14的缓释装置，其中所述药物活性成分包括一种或多种亲脂性药物，选自抗寄生虫药、抗菌药、消炎药、激素、肾上腺皮质类固醇、非甾类消炎药、动脉闭塞治疗剂、抗癌药、糖尿病治疗剂和骨病治疗剂。18.权利要求17的缓释装置，其中所述药物活性成分包括属于大环内酯的抗寄生虫药或昆虫生长调节剂或其混合物。19.权利要求18的缓释装置，其中所述大环内酯成分包括伊维菌素。20.权利要求1的缓释装置，其中对所述药物载体进行选择以使所述药物活性成分在延长时间期限内从所述组合物中释放。21.权利要求20的缓释装置，其中所述药物载体包括在所给予的动物或人体温下所述药物活性组合物中是固态的水溶性物质。22.权利要求21的缓释装置，其中所述药物载体选自一种或多种合成聚合物、糖、氨基酸、无机盐、有机盐和蛋白质。23.权利要求22的缓释装置，其中所述药物载体是糖或无机盐或其混合物。24.权利要求23的缓释装置，其中当所述药物活性组合物包括亲脂性药物时，所述药物载体包...

【专利技术属性】
技术研发人员：SR马蒂诺德，M布兰登，
申请(专利权)人：斯玛特药物系统公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]