缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途技术

本发明专利技术的缓释活性成分的药物或营养组合物包含至少一种经包被的颗粒，所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成，所述包衣包含赋形剂的组合。本发明专利技术还涉及用于制备所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途的制作方法緩释活性成分的组合物、 其制备方法和其用途本专利技术涉及用于緩释活性成分的药物或营养组合物，涉及其制备 方法和其在治疗中的用途。活性成分优选选自矿物质和微量元素，更 特别地，活性成分是硫酸亚铁。在所有的营养物中，铁是在人类中其需要的满足提出了最难以解 决的实际问题的营养物之一。铁缺乏病是世界范围内非常普遍的营养 性病症，其主要影响发展中国家但还影响工业化国家，尽管程度较轻。无论发展水平如何，某些人群特别地处于发生铁缺乏病的风险中这 些人群主要是育龄妇女特别是孕妇、幼儿和青少年。铁以非常少的量(男性中50mg/kg，女性中35mg/kg)存在于生物 体中。该铁中的一部分每天用于满足生物体的需要，这些需要在生命 期间会发生变化。为了保持足够的铁水平，必须通过膳食摄入补偿损 失。否则，将会出现不平衡，并且依赖于铁缺乏病的中等程度或晚期， 这导致能量损失、身体和智力性能降低、对感染的易感性增加、妊娠 期间的紊乱等。该平衡可在下列各种不同的情况下向着缺乏的方向被 打破摄入不足或吸收减少、损失增加、需要增加。铁缺乏病的临床 后果之一是缺铁性贫血，其有害效应是众所周知的。因此，必需通过 饮食，还有通过营养补充剂和药物来确保充足的并适合于每个个体的 铁摄入。然而，被生物体吸收的铁很少(10至20%的低肠收)。因此，为 了摆脱该低吸收必须延长其释放特性。目前使用的和本领域技术人员已知的方法主要是用聚合物、明胶、 淀粉等包囊活性成分的方法，将活性成分溶解在聚合物基质中的方法， 或这两种方法的组合。还发现了生物粘附形式，其允许该形式保持在 其吸收的位置处。增加接触时间使得能够增加局部浓集，从而使得能够增加渗透的量。聚合物的性质可以是极其不同的(纤维素衍生物、甲基丙烯酸树脂等)并且依赖于所希望的释放特性。专利US6402997 公开了使用脂肪酸脂(聚甘油单硬脂酸酯)来制备基于可溶性铁的微 胶嚢的方法，所述微胶嚢被用于食品补充剂领域。专利申请WO 03/055475涉及包含文拉法辛的控释药物制剂该制 剂以包含文拉法辛和各种不同纤维素聚合物的核心的形式存在；所述 核心被由至少两种聚合物组成的聚合物包衣剂包被。该组合物以特定 的和不同的比例在核心和包衣中包含多种(至少4种)不同的聚合物； 这使得制备过程时间变长且令人厌烦。目前，由Pierre Fabre M6dicament实验室销售的特许药 TARDYFERON⑤指定用于铁缺乏病的治疗。基于硫酸亚铁的该产品具有下 列优点非常良好的耐受性、随时间推移的稳定性(没有亚铁氧化的 现象)，和在生物体中以緩释的方式释放。然而，所使用的赋形剂之 一是动物来源的粘蛋白。准确地说，该粘蛋白正是形成所获得的释放 特性的原因和保护亚铁免受氧化的原因。然而，动物材料的使用产生 不能克服的不利方面，例如微生物安全性、病毒安全性和可能的供给 困难的问题。因此，看起来需要拥有緩释活性成分的新型制剂，以摆脱与在药 物或营养组合物中使用动物材料相关的问题，更特别地当活性成分是 铁的来源时。为此，本专利技术涉及基于与赋形剂的组合(作为粘蛋白的替代物) 相结合的活性成分的药物或营养组合物，从而允许确保緩释所述活性 成分。本专利技术还涉及其制备方法和涉及其在制备緩释活性成分的药物或 营养产品中的用途。本专利技术的緩释活性成分的药物或营养组合物含至少一种经包被的 颗粒；所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣 的粒子组成，其特征在于所述包衣包含由下列物质组成的赋形剂组合—至少一种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a)，所述共聚物具有低于或等于8%的季铵基团摩尔百分比，-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b),所述共聚物具 有大于8%的季铵基团摩尔百分比，-以60/40至80/20的(a)/(b)质量比，-并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为2. 5%至5. 0%干重。 共聚物(a)和(b)中包含的季铵基团以不同的量存在；这给使用这 些聚合物获得的包衣提供了不同的渗透性特征。单独的共聚物(a)形成 了具有低渗透性的包衣，而单独的共聚物(b)形成了具有高渗透性的包 衣。有趣地，现已发现，选择赋形剂和特别是以特定比例存在的两种 聚合物(a)和(b)使得能够获得具有活性成分緩释特性的组合物，以为 了用于药物或营养目的的治疗性处理，和更特别地为了在活性成分是 铁的来源时用于治疗和/或预防活性成分缺乏病。此外，出人意料和令 人吃惊地还发现，所述组合物还展示出良好的稳定性，并且确保保护 活性成分免受氧化。有利地，本专利技术的两种聚合物的(a)/(b)质量比为约70/30，和更 有利地为约65/35。有利地，共聚物(a)的量为基于组合物的总重量计 大约3. 5%至大约4. 0%干重，优选为基于组合物的总重量计大约3.9% 干重。本专利技术的共聚物(a)中的季铵基团的摩尔百分比优选为大约2%至 大约8%,更优选地大约4%至大约6%，和更加优选地大约5%。有利地， 共聚物(a)选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，更有利地其是例如 Eudragit RS30D 。本专利技术的共聚物(b)中的季铵基团的摩尔百分比优选为大约8%至 大约12%，更优选地大约9%至大约11%，和更加优选地大约10°/。。有利 地，共聚物(b)选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，和更有利地其 是例如Eudragit RL30D 。从参考显示了本专利技术的非限制性实施方案的附图的下列描述中将 更好地理解本专利技术，并且其目的、优点和特征将变得更加明晰，其中附图说明图1显示了作为时间(在1、 2、 3和6小时选择的测量点)的函 数的硫酸亚铁的溶解百分比；根据本专利技术的实施例l制备的两个批次 G93( △)和G94( ▲)，和具有粘蛋白的TARDYFERO^的两个批次G6406 (*)和G6372 (〇)。还显示了相对于参照特许药TARDYFERO^的最 小和最大规格(specification) (X)。注意到，在本专利技术的组合物 中亚铁的溶解特性与用TARDYFERON⑧的两个批次获得的溶解特性非常 相似。由此得出结论，本专利技术的组令物允许获得所希望的释放特性。令人吃惊的是，本专利技术所描述的组合物还使得能够保留保护活性 成分抗氧化现象的保护作用的参数。因而，本专利技术的完全值得注意的 方面是不需要抗氧化剂来确保活性成分的稳定性。图2和3通过图表显示了根据本专利技术的实施例l制备的两个批次 经过36个月获得的稳定性结果图2和3分别涉及三价铁的含量测定 和总铁的含量测定。图2显示了在一段时间内三价铁(在亚铁氧化后产生的)的舍量 测定从源自与^述相同的批次G93 (□)和G94 (■)的片剂开始， 在0、 3、 6、 9、 12、 18、 24和36个月进行三价铁的测量(以mg/片 表示)。同样注意到，所获得的结果全都低于在有关参照特许药 TARDYFERO^的规格中所规定的3. Q mg/片的最大限度，从而在本专利技术 的组合物中不存在显著的亚铁至三价铁的转变。该结果证明了所使用 的组合物的意料之外的抗氧化保护效应。最后，在图3中证明了这两个相同批次G93 ( □)和G94 ( ■)在 一段时间内的良好稳定性。这是因为，在不同的时间T(本文档来自技高网...

【技术保护点】
缓释活性成分的药物或营养组合物，其包含至少一种经包被的颗粒；所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成，其特征在于所述包衣包含由下列物质组成的赋形剂组合：－至少一种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物（ａ），所述共聚物具有低于或等于８％的季铵基团摩尔百分比，－以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物（ｂ），所述共聚物具有大于８％的季铵基团摩尔百分比，－以６０／４０至８０／２０的（ａ）／（ｂ）质量比，－并且基于所述组合物的总重量计，（ａ）的量为２．５％至５． ０％干重。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2005-12-1 05121891.缓释活性成分的药物或营养组合物，其包含至少一种经包被的颗粒；所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成，其特征在于所述包衣包含由下列物质组成的赋形剂组合-至少一种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a)，所述共聚物具有低于或等于8％的季铵基团摩尔百分比，-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b)，所述共聚物具有大于8％的季铵基团摩尔百分比，-以60/40至80/20的(a)/(b)质量比，-并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为2.5％至5.0％干重。2. 权利要求1的组合物，其特征在于，所述活性成分选自抗抑郁 药、退热药、维生素、消炎药、矿物质和微量元素，它们单独地或以 混合物形式使用。3. 权利要求1的组合物，其特征在于，所述活性成分是盐或络合 物形式的二价或三价铁的来源。4. 权利要求3的组合物，其特征在于，所述铁盐选自硫酸盐、富 马酸盐、葡糖酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甘油磷酸盐和 铁依地酸盐。5. 权利要求3的组合物，其特征在于，所述铁络合物选自铁-葡 聚糖、铁-聚麦芽糖和铁-蛋白质络合物。6. 权利要求1的组合物，其特征在于，活性成分的来源是硫酸亚铁。7. 权利要求l的组合物，其特征在于，其不包含抗氧化剂。8. 权利要求l的组合物，其特征在于，共聚物(a)中季铵基团的 摩尔百分比为2%至8%,优选5%。9. 权利要求1的组合物，其特征在于，共聚物(a)是Eudragit RS30D 。10. 权利要求l的组合物，其特征在于，共聚物(b)中季铵基团的摩尔百分比是8%至12%，优选10%。11. 权利要求1的组合物，其特征在于，共聚物(b)是Eudragit RL30D 。12. 权利要求1的组合物，其特征在于，在最终组合物中(a)/(b) 质量比为70/30,优选65/35。13. 权利要求l的组合物，其特征在于，基于所述组合物的总重 量计，共聚物(a)的量为3. 5%至4. 0%千重。14. 权利要求l的组合物，其特征在于，所述赋形剂组合包括稀 释剂、粘合剂、润滑剂、抗聚集剂、增塑剂，它们单独地或以混合物 形式使用。15. 权利要求14的组合物，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸 乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蒐麻油、 癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸 酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：D贝图米厄，P迪皮奈，P特拉努瓦，
申请(专利权)人：皮埃尔法博赫药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]