制备口服受控缓释组合物的方法技术

本发明专利技术提供一种医药、兽医、化妆品用的合成或萃取的包衣膜、含有一种单独的亲油性物质或它与硬化剂的混合物，其中亲油性物质选自１２—２０碳原子的脂肪酸和石腊、硬化剂选自纤维素醚或酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯乙酰邻苯二甲酸酯和聚乙烯乙酸酯。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于一种医药用和工业用的包衣膜以及由它制备的组合物。更具体地说，本专利技术是一种用来受控释放活性组分的包衣膜以及含有被包衣的活性组分的组合物，该活性组分可以是药物、兽用药物、合成型或者是萃取型的。在药物领域里，生产能持续释放的微粒是已知技术(例如EP123，470及122，077)。其制备方法是用一种特殊的粘结剂将活性组分包到园的芯粒上，芯粒直径为0.2-2mm。或者可以制备一种有粘结剂的或没有粘结剂的活性组分园的芯粒。然后包上一层半透膜，这种膜可让药在受控时间内扩散或者在确定的释放药的时间内分散。在一些专利中所叙述的常用膜是由以下物质组成的紫胶、甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素、乙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、等等。上述的及目前所使用的这几种膜也都是天然原料，(例如紫胶)，因此没有确定的成份。因而要得到相同的包衣所使用的量常常有显著的变化，而且由此带来稳定性的问题。成批生产也就有困难，经常不能得到相同的释放型。另外，要达到零级释放或在按药物需要的受控时间内释放是很困难的。在药物领域里，形成持续释放的目的是，在按药理剂量一天服用两次时，得到12小时有疗效的血平，或者一天服一粒单胶囊，得到24小时有疗效的血平。为了达到所说的疗效，药的释放必须或多或少地迟后于每种药的特征半衰期。现在人们已经发现，改进所包衣的膜的量或两种组分之间的比例，能使持续释放的时间从4-6小时提高到18-22小时，并能更高，如图1中的酮苯甲酸(ketoprofen)(乙基纤维素/硬脂酸膜)及图2的硫氮 酮氯化氢(diltiazem hydrochloride)(石腊/甲基丙烯酸共聚物膜)。这种技术上的灵活性使人们可以在玻璃器皿中选择最合适的释放条件，以便在体内时，在所要求的时间里产生有药效的血平。几次试经已经表明，每批生产的膜有很好的重复性和良好的稳定性。经分析试验表明，从具有明确分子组成的合成产品制得的、并在国际药典中通常报导的膜，其纯度是提高了。这些新的膜(例如石腊)，从它们本身的性质而言，对被包物质的化学亲和力很低。这样，在膜与被包的产品之间必须要具有很好的匹配性，才可达到良好的时间稳定性。因此，本专利技术是关于使用单独的亲油化合物或它与适当的硬化剂的混合物作为半透膜或易碎膜。更具体地说，本专利技术是一种药用、化妆品用、兽医用的、合成和萃取物质的包衣膜，及由它制备的组合物。在具体的实施方案中，本专利技术也提供了一种制备该组合物的方法，该方法包括在惰性物质颗粒上先包一层有治疗性的活性化合物，再包由单独的亲油物质或它与硬化剂的混合物组成的第二层。在本专利技术的组合物中，惰性颗粒最好含有蔗糖和淀粉。作亲油膜用的物质是以下这几种A)含有12-20碳原子的脂肪酸，例如棕榈酸，和/或石腊(uspxxi，1584页).(usp-美国药典)用来起硬化作用的化合物选自B)乙基纤维素Hercules，有44.5-50%的乙氧基。C)羟基丙基甲基纤维素(Dow chemicals E型优质，粘度为50～4000厘泊)。D)羟基乙基纤维素(Hercules Natrosol，粘度为180-250厘泊)。E)羟基丙基纤维素(Hercules，Klucel，粘度为150-6500厘泊)。F)羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(shinetsu chemicals，Tokyo)。G)甲基纤维素(Dow Chemical-Methocel优质，粘度为15-4000厘泊Henkel，Viscontran)。H)甲基丙烯酸共聚物(Rohm Pharma GmbH)。Eudragit E.L.S.RS.RL.E 30D、L 30D、RL 30D RS 30D型。(丙烯酸类的各种共聚物)。I)纤维素乙酰邻苯二甲酸酯(Kodak)。L)聚乙二醇(Hoechst PEG，分子量为300-35000)。M)聚乙烯乙酸酯(PVA)(Colorcon UK)(Canada packers chemicals，Canada)。N)聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(BASF，Kollidon，K值为10-95)。O)羟丁基纤维素(Dow chemicals，粘度12000厘泊)。P)羧甲基纤维素钠(Henkel Dehydazol，粘度400-15000厘泊)。Q)聚乙烯乙酰邻苯二甲酸酯(PVAP)(Colorcon，UK)(Canada packers chemicals，Canada)。上述所有的硬化剂最好是溶解在乙醇、丙酮、二氯甲烷或其它有机溶剂中，在室温或相应于所用溶剂的沸点温度，这样可以得到0.1%至饱和的各种溶液。硬化剂可单独溶解或相互混合成所有各种比例而溶解。亲油物质是溶解在上述这些溶剂中的，或者它们是熔融的，可以单独使用或者相互混合使用，并可以用熔融态包衣或者用溶液包衣。在茶碱上用单独硬脂酸作为膜进行试验，试验表明，单用硬脂酸的膜与用同样量的硬脂酸但加有羟基丙基甲基纤维素的膜相比较，前者释放得较快。加硬化剂的亲油化合物中，可以达到更灵活的控制并减低在受控时间范围内的快速释放，为了得到力学上较硬而且较稳定的膜，应当将亲油性化合物与硬化剂在溶液中共混，或者如果可能，将它们制成隔层的形式。在这种情况下，亲油性化合物与硬化剂的比例最好是亲油物质为0.1-100%，硬化剂为0.9-99.9%。在微粒或者其它需要进行包衣的材料上使用膜的目的是要达到被包物质缓慢地释放，保护胃，分离不相容的物质，减少化学反应活性，物理分离，改善处理，消除难闻的味道，提高稳定性。将熔融的或者溶解的膜包在被包的材料上是通过高压泵的方法以将熔化液或溶液细分成微滴。上述过程在不锈钢包衣锅中进行操作，锅的转速可根据直径大小从3-40(rpm)(每分钟转数)之间变化，设有流化床装置(uni-glatt)或者是快速的混合器，例如Loeding等型式。该方法中所用的溶剂，在30-45℃的真空恒温干燥器中挥发掉。对于单独的或与可能加入的硬化剂相互混合的亲油性化合物，也可以使用喷雾干燥或者喷雾冷却技术。以下举例说明本专利技术，以便于对专利技术的理解。例1将19公斤由75%(重量比)的蔗糖和25%(重量比)的淀粉组成的中性粒子置于不锈钢包衣锅中，用20%(重量比)聚乙二醇的乙醇溶液将酮苯丙酸(53.5公斤)包在上述粒子上。干燥后，用加有2.70公斤滑石的4.5%(重量比)乙基纤维素(有44.5-50%乙氧基)和7.5%的硬脂酸的乙醇溶液进行包衣。干燥后，产品含有2.23公斤硬脂酸(NF XVI，1611页)(NF-国家处方集)和1.33公斤乙基纤维素。释放试验按USP XXI进行，用NO.1仪器，转速150rpm，PH7.2的900毫升浆液，试验结果如图1曲线D所示。曲线A到C是按膜量增加的配方所得到的结果，用所说配方所制的胶囊含50到250毫克酮苯甲酸。例2将82.00公斤4-乙酰氨基酚放入Loedige型混合器中，并在搅拌和50-60℃温度下加入12.40公斤硬脂酸(NF XVI，1611页)，该硬脂酸是熔融的并与25.00公斤10%(重量比)乙基纤维素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用和工业用的包衣膜，含有单独的亲油性化合物或它与硬化剂组分的混合物。

【技术特征摘要】
IT 1986-9-30 3535 A/861.一种药用和工业用的包衣膜，含有单独的亲油性化合物或它与硬化剂组分的混合物。2.按照权利要求1的包衣膜，其特征在于亲油性化合物是选自12-20碳原子的脂肪酸和石腊，硬化剂组分是选自乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丁基纤维素、羧基甲基纤维素钠和聚乙烯乙酰邻苯二甲酸酯。3.按照权利要求1的包衣膜，其特征在于亲油性化合物与硬化剂组分的比例，亲油性化合物为0.1%-100%，硬化剂组分为0.9-99.9%。4.按照权利要求1的包衣膜，其特征在于亲油性化合物是熔化后进行包衣的。5.按照权利要求1的包衣膜，其特征在于，将亲油性化合物和可能含有的硬化剂组分在有机溶剂中，于预定温度下溶解成饱和的或0.1%溶液。6.药物组合物，能受控释放其中所含的有治疗活性的化合物，其特征在于，在惰性物质微粒上第一层包治疗活性化合物，第二层包单独的亲油性化合物或它与硬化剂组分的混合物。7.按照权...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦尔杜希罗伯特，
申请(专利权)人：瓦尔杜希罗伯特，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]