一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法，本发明专利技术组合物含有作为活性成分的左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂；其各组分所占重量份配比为：左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份；制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂充分混合均匀。本发明专利技术组合物能够实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，保持长达12小时持续释放的效果，并且其制作损失小，效率高，稳定性好，操作简单，易于推广。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，具体的涉及。
技术介绍
左旋体米那普仑于2009年11月在美国进入临床III期，左旋米那普仑为目前国内外最新一代抗抑郁症药物。药代动力学研究表明左旋米那普仑口服快速吸收，约l_2h小时血药浓度达到峰值，消除半衰期较短，普通的左旋米那普仑片通常需要每天服药3次以保持治疗。因此有必要提供一种持续释放的，每天给药I次或2次左旋米那普仑缓释组合物，以减少患者服药次数，增加用药的适应性。 目前国内已有消旋体形式的盐酸米那普仑制剂上市。消旋体形式上市，是指具有手性中心的化合物，上市药品中含有它的等量的左旋和右旋的光学异构体。大量药理和药效学实验都表明，有些药物左旋异构体和右旋异构体会表现出较大的药效学上的差异，以消旋形式上市的药品不能发挥出该药品最大的药效。左旋米那普仑的去甲肾上腺素抑制能力是右旋米那普仑的20倍，左旋米那普仑的5-HT再摄取抑制能力是右旋的3-4倍，具有开发成更加有效的抗抑郁药的潜力。所以研制左旋米那普仑的制剂很有必要。申请号为CN97198442.5的专利技术专利申请公开了一种延长释放米那普伦的盖仑制齐U，该制剂的微粒中含有羟丙基甲基纤维素，其外分布一层丙烯酸树脂薄膜，或使用丙烯酸树脂包衣，其中丙烯酸树脂与米那普伦微粒的各成分是分别各自起作用的，该制剂并不能实现在胃液与肠液中的释放行为一致的效果。并且随着大生产的应用同时也出现了一些问题:损失率较大；生产效率较低(一天产量也就60-100kg);主要以膜控为主，稳定性不好；对工人操作的要求较高，需要较长时间的培训练习方能掌握。目前，急需一种损失小，效率高，稳定性好，制作简单，并且能够实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，保持长达12小时持续释放的效果的含左旋米那普仑的缓释组合物。
技术实现思路
为解决上述领域的需求和不足，本专利技术提供了一种含左旋米那普仑缓释组合物，本专利技术组合物可以实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果。本专利技术还提供了左旋米那普仑缓释片制备方法。本专利技术中亲水凝胶骨架片与肠溶丙烯酸树脂相结合使用，其之间相辅相成，相互协作，共同调节左旋米那普仑活性成分在胃液和肠液中的缓释速度，使其在人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果。本专利技术一种含左旋米那普仑的缓释组合物，其活性成分包括左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂；其各组分所占重量份配比为:左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份；制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀。还包括如下重量份的低粘度的水溶性粘合剂0.1-10份、药剂学上可接受的填充剂5-65份、助流剂0-3份以及润滑剂0.5-2份。所述低粘度的水溶性粘合剂所占重量份为0.5-5份。所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，所述粘合剂用大于或等于50%的乙醇溶解配制。所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙。所述的助流剂为微粉硅胶。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。上述组合物制成的包衣片，所述包衣片使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。上述组合物制成的冲剂、汤剂或片剂。上述组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:( I)将处方量的粘合剂溶解于水中，得粘合剂溶液；(2)将活性成分、骨架材料羟丙甲纤维素和pH调节剂丙烯酸树脂混合均匀，混合转速设定为20-50转/分；(3)将步骤(I)的粘合剂溶液加入到步骤(2)的混合物中制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为20-50转/分，切割刀转速为30-80转/分；(4)将步骤(3)的湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分钟，将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒；(5)将步骤(4)的干颗粒与润滑剂一起混合均匀，混合转速设定为10-30转/分，混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂；压片速度为10-50转/分，硬度控制在5_13kg。本专利技术的上述组合物片剂制成包衣片，采用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。配制时，当丙烯酸树脂为液态时，首先将固态粉末状的左旋米那普仑和羟丙甲纤维素和其他优选的辅料混合均匀，再将上述混合物与液态的丙烯酸树脂混合均匀；当丙烯酸树脂为固态粉末时，将丙烯酸树脂与左旋米那普仑和羟丙甲纤维素以及其他优选辅料充分混合均勻。本专利技术专利技术人在研究过程中发现，单独使用肠溶性聚合物或硬脂酸以及单独使用羟丙甲纤维素，或者组合使用做 骨架材料的羟丙甲纤维素以及除丙烯酸树脂外的其他pH调节剂，都很难做到使组合物制剂在人工胃液与人工肠液中的释放行为一致。专利技术人惊喜的发现，以羟丙甲纤维素做骨架材料，并使用丙烯酸树脂作为PH调节剂，可以较好的解决前述的问题，并且得到12小时内持续释放的左旋米那普仑缓释片。本专利技术羟丙甲基纤维素为陶氏公司的羟丙甲纤维素Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、K100M,或等同粘度级别的其他公司相应产品。本专利技术所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，例如K值在10-32之间的聚维酮，陶氏化学的甲基纤维素MethocelA15-LV、羟丙甲纤维素Methocel E3、E5、E6、E15或同等粘度级别的其他公司相应的产品，优选所述低粘度的水溶性粘合剂所占重量份为0.5-5份。作为一种理想的缓释制剂，其在胃液中与肠液中的释放行为应该一致。由于左旋米那普仑缓释片具有PH依赖性，即在低pH的胃液(pHl 3)中溶解度比在正常pH值的肠液(pH5 7)中要高。如将左旋米那普仑制备成常规亲水凝胶骨架片，其在模拟胃液中的释放比在模拟的肠液中快。因此，要保证左旋米那普仑在胃液与肠液中释放行为一致，可在处方中加入部分PH调节剂，如肠溶性聚合物、有机酸。而这类pH调节剂在胃液中不溶解，而在肠液中溶解，使左旋米那普仑在模拟肠液中的释放度与模拟胃液中一致。数据证明单独使用羟丙基甲基纤维素与左旋米那普仑结合而不使用肠溶性聚合物丙烯酸树脂，药物在人工肠液中释放度比人工胃液慢，而单独使用肠溶性聚合物丙烯酸树脂与左旋米那普仑结合而不使用羟丙基甲基纤维素，则药物在人工胃液中释放度比人工肠液慢，并且现有技术并未有记载使用羟丙基甲基纤维素和肠溶性聚合物丙烯酸树脂与左旋米那普仑能实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果，并且二者的结合效果明显高于单独使用的效果。本专利技术的制备方法为普通的湿法制粒，当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而其中高速混合制粒机是近年来发展的比较快、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。其把混合与制粒工艺合在一起，并在全封闭的容器内进行。其特点是既节约了时间又满足了 GMP要求，混合效果好、生产效率高、颗粒与球度佳、流动性好、易清洗无污染、含量稳定和能耗低等。其是一种制粒 量多、速度快、颗粒好、能耗省的设备，深受用户的欢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含左旋米那普仑的缓释组合物，其活性成分为左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂，低粘度的水溶性粘合剂，药剂学上可接受的填充剂，助流剂以及润滑剂；其各组分所占重量份配比为：左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10?70份，羟丙甲纤维素5?30份，丙烯酸树脂3.5?7.5份,低粘度的水溶性粘合剂0.5?5份、药剂学上可接受的填充剂5?65份、助流剂0?3份以及润滑剂0.5?2份；所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，所述粘合剂用含量大于或等于50%的乙醇溶解配制；制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀，并采用湿法制粒。

【技术特征摘要】
1.一种含左旋米那普仑的缓释组合物，其活性成分为左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂，低粘度的水溶性粘合剂，药剂学上可接受的填充剂，助流剂以及润滑剂； 其各组分所占重量份配比为:左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份，低粘度的水溶性粘合剂0.5-5份、药剂学上可接受的填充剂5-65份、助流剂0-3份以及润滑剂0.5-2份； 所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，所述粘合剂用含量大于或等于50%的乙醇溶解配制； 制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀，并采用湿法制粒。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、乳糖。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述助流剂为微粉硅胶。4.根据权利要求1 3任 一所述所述的组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。5.按权利要求1 4任一所述组合物为芯片制成的包衣片，其特征在于，所述包衣片使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛亚伯，
申请(专利权)人：海南康虹医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：