本发明专利技术涉及一种制备伊潘立酮的新方法，伊潘立酮为抗非典型性精神分裂药物。本发明专利技术以6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异恶唑或其盐形式和3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为主要起始原料，经羟基上的酰基化和取代成醚共两步反应得到伊潘立酮，该工艺路线，副产物少，产率高，中间体及终产品质量可控，利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域。本专利技术涉及抗精神药物伊潘立酮的新合成方法。伊潘立酮的化学名为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，它具有抗非典型性精神分裂症的医药用途。
技术介绍
伊潘立酮是一种新型非典型性精神分裂症的治疗药物，于2009年在美国上市。制备伊潘立酮的方法主要有以下两种:1982年，US4355037最早公布了伊潘立酮相似物的合成方法，如附图1所示；CN101735208 (A)公布了，基于合成类似物方法的，伊潘立酮的详细合成方法，如附图2所示。此类方法的特点是:通过强碱作用下的环合得到最终产品，环合为最后一步反应，能提高了反应的区域选择性，减少副产物。但是环合反应收率较低(58%)，作为最后一步反应将极大增加合成的成本；同时强碱条件下，不利于产物的稳定和最终产品的质量控制。 1995年J.T.Strupczewski等公布了伊潘立酮及一系列伊潘立酮类似物的合成方法(Journal of Medicinal Chemistry, 1995，Vol.38，1119-1131),如附图 3 所示。该工艺特征为:由，3-甲氧基-4-羟基苯乙酮与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-甲氧基-4- (3-氯-1-丙基)苯乙酮和3-甲氧基-4- (3-溴-1-丙基)苯乙酮的混合物，再与6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑盐酸盐，在N，N- 二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂中，K2CO3催化下，反应得伊潘立酮粗品，柱分离得到纯品。在EP0402644、EP0542136和EP0612318等专利中也公布了相似的合成方法。该工艺路线，采用了聚合式的合成路线，极大提高原子经济性。但是该工艺在制备3-甲氧基-4- (3-氯-1-丙基)苯乙酮时，采用了具有区位选择性的取代反应，该反应区位选择性不够强，需用1-溴-3-氯丙烷较大的过量才能实现较好选择性。反应副产物多，分离难度增加，增加经济成本。
技术实现思路
本专利技术在原有的实验技术上，进行创新，提供一种副产物更少，产率更高的伊潘立酮的制备方法，本专利技术制备过程中，没有难以分离提纯的中间体，所的中间体均可通过重结晶精制；本工艺路线中，每步反应中的反应物都仅有一个绝对优势的反应位点，反应专一，中间体及最终产品质量可控，伊潘立酮经精制后含量及纯度皆较优。本专利技术以市 售的6-氟-3- (4_哌啶基)_1，2_苯并异恶唑或其盐形式和自制的3-甲氧基-4- (3-羟基-1-丙氧基)苯乙酮为主要原料经羟基上的磺酰化和N上的取代共两步反应得到伊潘立酮粗品，经重结晶脱色得到纯度及含量达到99.5%以上的白色结晶性粉末，具体工艺路线见说明书附图4。自制的3-甲氧基-4- (3-轻基-1-丙氧基)苯乙酮的制备方法如US20020042112所公布:以3-溴-1-丙醇和3甲氧基_4_羟基苯乙酮为原料，加入K2CO3和碘化钾,在丙酮或者乙腈中回流反应。附图说明附图1为最早的伊潘立酮类似物的合成路线图 附图2为以环合反应为特征的伊潘立酮合成路线图 附图3为伊潘立酮的聚合式合成路线图 附图4为本专利技术工艺路线图具体实施例方式实施例1伊潘立酮(I )的制备方法I 将3-甲氧基-4-(3-轻基丙氧基)苯乙酮30.0g (134mmol)溶于150ml 二氯甲烷中，冰盐浴冷却，t=_ I (TC，加入27.0g三乙胺(268mmol)，搅拌下，加入28.1g对甲基苯磺酰氯(147.4mmol)，搅拌，保持温度在-2_10°C之间，8小时后，反应完全，加入IOOml水，6mol/L盐酸水溶液调节PH=2，分液，有机层用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分层，保留有机相，减压浓缩得淡黄色固体，加入乙酸乙酯50ml，加热溶解，加入150ml石油醚，析出固体，过滤，干燥得到类白色固体3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇对甲苯磺酸酯48g，产率为 96%，熔点 94.7-96.4°C。将上一步中得到的3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)_1_丙醇对甲苯磺酸酯34.0g (89.8mmol)和23.0g 6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2苯并异噁唑盐酸盐(89.6mmol)共同悬浮于320ml乙腈和80mlN, N 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，并加入15g碳酸钾和1.7g碘化钾，加热，温度8(T85°C反应，TLC检测，8小时，反应完全。停止加热，趁热过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体，加入乙醇150ml加热回流，稍冷，加入2g活性碳，煮沸，趁热过滤，冷却至室温，析出白色固体，过滤，乙醇洗涤，干燥，得到白色结晶性粉末36.2g ，产率为94.9%,熔点121.0-123.(TC. 1H-NMR: δ 2.08(m, 6H, 3CH2), 2.20 (m, 2H, CH2), 2.59 (s, 3H, CH3), 2.60 (t, J=I0.0Hz，2H, CH2) , 3.07 (t,J=3.08 Hz，2H，CH2), 3.099 (s, 1H, CH), 3.92 (s, 3H, CH3)，4.19 (t, J=6.64Hz, 2H, CH2), 6.94 (d, J=4.16 Hz, 1H, H-Ph), 7.05(td, J=8.84 Hz, 1H, H-Ph), 7.23 (dd, J=4.24 Hz, 1H,H-Ph), 7.53 (d, J=0.94 Hz, 1H, H-Ph), 7.56 (dd, J=4.16 Hz, 1H, H-Ph )7.69 (q, J=5.12Hz, 1H, H-Ph)实施例2伊潘立酮(I)的制备方法2实施例1中得到的3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1_丙醇对甲苯磺酸酯5.2g (13.7mmol)和3.01g6_氟-3-(4-哌唳基)-1, 2苯并异卩惡唑共同悬浮于50ml乙腈和10mlN，N二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中，加入2.31g碳酸钾和0.26g碘化钾，加热，保持温度35-45°C反应20小时。停止加热，减压浓缩出去大部分乙腈，加入20ml水溶解固体，再加入二氯甲烷25ml萃取，有机相浓缩，得近白色固体，35ml乙醇重结晶，得5.2g白色结晶性粉末，产率88.9%ο实施例3伊潘立酮(I )的制备方法3 实施例1中得到的3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇对甲苯磺酸酯5.0g(13.7mmol)和3.52g6_氟-3-(4-哌唳基)_1，2苯并异B,惡唑盐酸盐(13.7mmol)共同悬浮于30ml乙腈和30mlN，N 二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中，加入2.31g碳酸钾，加热，保持温度85-90°C反应12小时。停止加热，减压浓缩出去大部分乙腈，加入40ml水溶解固体，再加入二氯甲烷30ml萃取，有机相用30ml X 3水洗涤，有机相浓缩，得近淡黄色液体，加入乙醇30ml，加热溶解，冷却，析晶，过滤，乙醇洗涤，干燥，得4.32g浅黄色结晶性粉末，产率74.8%ο实施例4 3-(2-甲氧基_4_乙酰基苯氧基)-1-丙醇乙酸酯的制备 将3-甲氧基-4-(3-轻基丙氧基)苯乙酮5.0g (22.3mmol)溶于30ml 二氯甲烷中，冰盐浴冷却，t=-20°C，加本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备伊潘立酮的中间体如式（Ⅰ）。955001dest_path_image001.jpg
【技术特征摘要】
1.一种制备伊潘立酮的中间体如式(I )。2.权利要求1中，式(I)与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑或其盐形式反应，制备伊潘立酮，反应方程式...
【专利技术属性】
技术研发人员：葛亚伯，洪建辉，黄志冠，
申请(专利权)人：海南康虹医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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