本发明专利技术涉及一种伊潘立酮的制备方法，该方法以4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐和盐酸羟胺为原料，以过量的三乙胺为碱，溶解在价廉溶剂95%乙醇中，得到中间体2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟；用无水乙醇溶解氢氧化钾粉末，与上述的中间体反应，然后纯化、成盐得到第二个中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；再以3-甲氧基-4-羟基苯乙酮和1-溴-3-氯丙烷为原料制备、重结晶第三个中间体4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮；第二个中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与第三个中间体4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮，在碳酸钾作用下，以水和丙酮的混合溶液反应得到伊潘立酮粗品；伊潘立酮粗品经乙醇精制为精品。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂伊潘立酮的制备方法，属于药学领域。
技术介绍
伊潘立酮(Iloperidone)，商品名为FANAPT，化学名1-丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，分子式C24H27FN204，结构式如YPT-O所示，N-O oYPT-O伊潘立酮由Titan公司研发并转让给诺华公司，后由诺华公司转让给Vanda制药公司，于2009年5月6日在美国上市，用于治疗精神分裂症。伊潘立酮是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性的非典型精神抑制药，伊潘立酮高亲和性地结合于5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体(Ki值分别为5. 6、6.3、7. InM)，能更好的控制精神分裂症症状。与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，患者体重增加幅度较低，伊潘立酮不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少)。目前，制备伊潘立酮的化学方法有多种，其中优选使用通式(YPT-003X) 4- (3_取代丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮与通式(YPT-002X)6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并异噁唑进行合成，其中X为卤素原子。文献报道的合成方法也大都源于这两个化合物及其衍生物。八 O 八 XM—O^Ii Iab文献EP0402644 中报道jOHMao °0C、z + "0Y^a QCl 、人^ DMFIvJFPF此路线是最早报道的合成依潘立酮的方法，此条路线有较多的文献支持(如下所述)，其步骤短，后处理简单，质量易控制，而且能够方便经济地合成出两个反应原料，并且经过处理后可以达到合成终产品的纯度要求，选择此路线作为合成依潘立酮原料的路线。文献US4804663描述了上述路线的中间体6-氟-3- (4-哌啶基)-I, 2-苯并异噁唑盐酸盐(YPT-002)的反应物2，4- 二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(YPT-001)的制备。其报道 用4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐(YPT-S-001)和盐酸羟胺(IV)为原料，用2倍摩尔量的三乙胺做碱,溶解于无水乙醇中反应。反应成本略高，有待改进。文献“中国药物化学杂志2007vol 17(2)p89”和CN200810055506. 7描述了上述路线的中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(YPT-002)的制备。其报道用氢氧化钾和2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，然后用氯化氢成盐。反应分别用水或丙酮溶解氢氧化钾，效果有待改进。文献CN200910067734.0和US4366162A描述了中间体4- (3-取代丙氧基)_3_甲氧基苯乙酮的制备。其报道将中间体的两个反应物3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(YPT-S-002)和1，3_溴氯丙烷(YPT-S-003)以及碳酸钾在丙酮中反应，产物减压蒸馏馏出，高温高真空，对设备要求很高，不利于生产。文献EP0402644和W02011032404A1描述了伊潘立酮粗品的制备和精制。其报道将上述两种中间体YPT-002和YPT-003于8(T90°C反应，其中加入碳酸钾，以DMF或水为溶齐U，效果有待改进。文献还用乙醇重结晶两次或用甲苯重结晶精制伊潘立酮粗品，重结晶两次产率降低，甲苯毒性较大，这些问题有待改进。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高效实用的制备高纯度伊潘立酮(YPT-O)的方法。其特征是所制备伊潘立酮纯度高，杂质含量小，收率高，所用试剂价廉且对环境友好，制备工艺简单，适合工业化生产。本专利技术涉及，该方法以4_(2，4-二氟苯甲酰基)_哌啶盐酸盐和盐酸羟胺为原料，以过量的三乙胺为碱，溶解在价廉溶剂95%乙醇中，得到中间体2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟；用无水乙醇溶解氢氧化钾粉末，与上述的中间体反应，然后纯化、成盐得到第二个中间体6-氟-3- (4-哌啶基)-I, 2-苯并异噁唑盐酸盐；再以3-甲氧基-4-轻基苯乙酮和I-溴-3-氯丙烧为原料制备、重结晶第二个中间体4- (3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮；第二个中间体6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并异噁唑盐酸盐与第三个中间体4- (3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮，在碳酸钾作用下，以水和丙酮的混合溶液反应得到伊潘立酮粗品；伊潘立酮粗品经乙醇精制为精品。为此，本专利技术提供，该方法的合成路线如下权利要求1.一种制备伊潘立酮的方法，其特征在于，包括如下步骤 第一步以4- (2，4- 二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐和盐酸羟胺为原料，用三乙胺做碱，溶解于95%乙醇中，在75、0°C的温度条件下反应，得到化合物2，4- 二氟苯基_4_哌啶基甲酮肟，其中盐酸羟胺与4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐的摩尔比为3.5 :广4.5 :1，三乙胺与4- (2，4- 二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐的摩尔比为2. 05: r3. 0:1; 第二步将I. 5^3. 5倍摩尔量的浓氢氧化钾水溶液溶于醇类溶剂中，加入第一步中所得的2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，在35飞(TC温度下反应f 3小时，然后抽滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残余物加入水后用二氯甲烷或乙酸乙酯提取2^4次，合并有机层，蒸除溶剂，得到的残渣用5 15倍体积量的甲醇溶解，在5 20°C下加入饱和氯化氢甲醇溶液，使得PH小于3，得到白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并异噁唑盐酸盐； 第三步向3-甲氧基-4-羟基苯乙酮的丙酮溶液中，加入碳酸钾，加热回流0. 5^1小时，再加入溶于丙酮中的I-溴-3-氯丙烷，继续回流25 30小时，然后浓缩得到油状物，将其用非醇类低极性溶剂重结晶，在(Tl5°C下析晶，得到白色固体4- (3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮； 第四步将6-氟-3-(4-哌啶基)-I, 2-苯并异噁唑盐酸盐、ri. 5摩尔量的4- (3-氯丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮、3 4摩尔量的碳酸钾、水和丙酮一起搅拌加热至70-90°C，反应3. 5^5. 5小时，然后冷却，过滤，得到的滤饼固体为伊潘立酮粗品， 第五步用0.广0. 2摩尔量的活性炭脱色，5 10摩尔量的醇类溶剂重结晶精制，析晶温度为(T20°C，得到白色固体伊潘立酮精品。2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，第一步中所述的三乙胺与4-(2，4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐的摩尔比为2. 2 :1。3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，第二步中所述的反应时间为I.5^2. 5小时，所述的反应温度为4(T50°C，所述的醇类溶剂为无水乙醇，所述的氢氧化钾与2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟的摩尔比为2. 0: r2. 5:1，所述的成盐温度为8 12°C;所述的成盐溶剂体积量与游离的6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并异噁唑粗品的重量之比为10 ri5 :1。4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，第三步中所述的非醇类低极性溶剂为环己烷，所述的重结晶析晶温度为5 1(TC，所述的I-溴-3-氯丙烷与3-甲氧基-4-羟基苯乙酮的摩尔比为I. 2: f I. 4:1，所述的碳酸钾与3-甲氧基-4-羟基苯乙酮的摩尔比为I.05: T本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备伊潘立酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：以4？(2,4？二氟苯甲酰基)？哌啶盐酸盐和盐酸羟胺为原料，用三乙胺做碱，溶解于95%乙醇中，在75~90℃的温度条件下反应，得到化合物2,4？二氟苯基？4？哌啶基甲酮肟，其中盐酸羟胺与4？(2,4？二氟苯甲酰基)？哌啶盐酸盐的摩尔比为3.5：1~4.5：1，三乙胺与4？(2,4？二氟苯甲酰基)？哌啶盐酸盐的摩尔比为2.05:1~3.0：1；第二步：将1.5~3.5倍摩尔量的浓氢氧化钾水溶液溶于醇类溶剂中，加入第一步中所得的2,4？二氟苯基？4？哌啶基甲酮肟，在35~50℃温度下反应1~3小时，然后抽滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残余物加入水后用二氯甲烷或乙酸乙酯提取2~4次，合并有机层，蒸除溶剂，得到的残渣用5~15倍体积量的甲醇溶解，在5~20℃下加入饱和氯化氢甲醇溶液，使得pH小于3，得到白色固体6？氟？3？(4？哌啶基)？1,2？苯并异噁唑盐酸盐；第三步：向3？甲氧基？4？羟基苯乙酮的丙酮溶液中，加入碳酸钾，加热回流0.5~1小时，再加入溶于丙酮中的1？溴？3？氯丙烷，继续回流25~30小时，然后浓缩得到油状物，将其用非醇类低极性溶剂重结晶，在0~15℃下析晶，得到白色固体4？（3？氯丙基氧基）？3？甲氧基苯乙酮；第四步：将6？氟？3？(4？哌啶基)？1,2？苯并异噁唑盐酸盐、1~1.5摩尔量的4？（3？氯丙基氧基）？3？甲氧基苯乙酮、3~4摩尔量的碳酸钾、水和丙酮一起搅拌加热至70？90℃，反应3.5~5.5小时，然后冷却，过滤，得到的滤饼固体为伊潘立酮粗品，第五步：用0.1~0.2摩尔量的活性炭脱色，5~10摩尔量的醇类溶剂重结晶精制，析晶温度为0~20℃，得到白色固体伊潘立酮精品。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，汪晓平，李志明，苏旺，程楠，
申请(专利权)人：天津华津制药有限公司，北京悦康科创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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