本发明专利技术提供一种药物组合物，其特征在于伊潘立酮或其药学上可接受的盐采用取代的β-环糊精的包合。通过本发明专利技术，采用取代的β-环糊精包合后，伊潘立酮的水溶性显著提高，最大可提高1000倍(与伊潘立酮在水中的溶解度相比)。同时采用取代的β-环糊精包合后，使伊潘立酮在注射部位的析出较少，减少了对肌肉组织的刺激，更令人惊奇的发现，大大提高了伊潘立酮水溶液的稳定性。在优选实施方式中，本发明专利技术的药物制剂是一种含水的非胃肠道制剂或注射剂，也可以是其它形式的制剂，如冻干注射剂、固体制剂(如片剂、胶囊等)、透皮或经粘膜形式或吸入形式。
【技术实现步骤摘要】
伊潘立酮的药物组合物
技术介绍
经典的抗精神病药(安定药)，如氟哌啶醇，通过阻断中脑边缘多巴胺D2受体而发挥疗效。但这些药物治疗窗相对较窄，且过量或长期使用会引起锥体束外系副作用(EPS)， 如肌张力障碍(可致面容扭曲的肌肉痉挛)、静坐不能、帕金森病样症状(肌肉僵直、震颤)、迟发性运动障碍以及可能致命的精神抑制性恶性症状(肌肉强直、发热和脉搏不规则)。氯氮平是第一个能够明显降低EPS发生率的抗精神病药物，开创了一类新型药物_非典型抗精神病药物，具有同时拮抗5-羟色胺受体5-HT-A2和D2受体的双重作用。临床上，这类药物不仅能在有效治疗精神分裂症阳性症状(幻觉、妄想、行为怪异)的同时减少EPS的发生，而且能改善精神分裂症阴性症状(情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力)，氟哌啶醇则无此作用。伊潘立酮(iloperidone)是一种哌啶基苯唑衍生物，在啮齿类动物中，对5_HT2受体具有较高的亲和力(IC5tl = 9. 3nmol/L)，而对D2受体的亲和力则相对降低了一个数量级 (IC50 = 109nmol/L)；对肾上腺素α :受体亦具极高的亲和力(IC5tl = 0. 4nmol/L)，但对α 2、 5-ΗΤ-1Α、σ和Dl受体的亲和力则低得多(IC50分别为60、210、180和750nmol/L)。伊潘立酮不与毒蕈碱乙酰胆碱受体和N-甲基-D-天门冬氨酸离子通道位点结合。体内外实验表明，本品具有与其他非典型抗精神病药物一样的药理学特性，即具对中脑边缘的选择性作用和抗精神病症状作用，因而EPS发生率低。活体外受体放射自显影术研究发现，连续19 天给大鼠腹腔注射5mg/kg剂量的本品，能够显著减少额叶皮质中5-HT2受体的数量，但不影响受体亲和性，而且也不影响伏隔核和纹状体6个区域中D2受体的数量和亲和性。这是本品与氟哌啶醇明显不同之处，后者能够增加这些区域D2受体的数量(这或许是其EPS发生率高的因素之一)。在表达有人D2a受体和人α 2C肾上腺素能受体的HEK-293和CHO-Kl 细胞中考察本品对麦角二乙胺(LSD)激动剂活性影响的研究显示，LSD对D2a受体和ci2C肾上腺素能受体的激动剂活性(PK5Q分别为8. 69士0. 08和8. 73士0. 05)均能被本品完全阻断 。所以，对α 2C肾上腺素能受体的阻断可能增强D2受体阻断所致的抗精神病作用。放射配体结合试验显示，本品对α工肾上腺素能受体以及D3和5-HT2A受体具高亲和力，表明其为一潜在的具有较少副作用的广谱抗精神病药物。该药已上市剂型为口服片剂，但是由于精神病患者发作期，往往不配合医生用药， 口服片剂的顺应性差。因此，研制一种可以强制给药的注射剂，对满足临床医生治疗需求， 保证精神病患者的治疗效果很有必要。伊潘立酮在水中的溶解度极低，水中的溶解度为0. 012mg/ml, pH6. 8中的磷酸溶液中的溶解度为0. 03mg/ml。虽然在0. lmol/L盐酸中伊潘立酮的溶解度可达3mg/ml，但是由于过低的PH值，往往对注射的局部组织有很大的刺激性。因此，难以将伊潘立酮制备成水性注射液。本专利技术的研究人员发现，将伊潘立酮用取代的环糊精包合后，可大大提高伊潘立酮的溶解度。更加意外的本专利技术还提高了伊潘立酮含水注射液的稳定性。
技术实现思路
伊潘立酮在水中的溶解度极小，因此难制成水溶性注射剂。按照本专利技术，用取代的 β-环糊精包合伊潘立酮，可以大大提高伊潘立酮的水溶性，解决了伊潘立酮难制成水溶性注射剂的问题。研究中发现，含有伊潘立酮和取代的β-环糊精包合物的注射剂(优选肌内注射给药)，大大减少注射部位产生的刺激性，更加意外的本专利技术还提高了伊潘立酮含水注射液的稳定性。本专利技术提供一种药物组合物，其特征在于伊潘立酮或其药学上可接受的盐采用取代的β-环糊精包合，取代的β-环糊精与伊潘立酮的重量比为1 1 100 1。通过本专利技术，采用取代的β-环糊精包合后，伊潘立酮的水溶性显著提高，最大可提高1000倍(与伊潘立酮在水中的溶解度相比)。同时采用取代的β-环糊精包合后，伊潘立酮在注射部位的析出较少，减少了对肌肉组织的刺激，更令人惊奇的发现，同时还大大提高了伊潘立酮水溶液的稳定性。本专利技术可以制成药学上常用的制剂，注射剂(注射液或冻干制剂)、固体制剂(如片剂、胶囊等)、透皮或经粘膜形式或吸入形式。优选含水的注射剂或非胃肠道制剂。含水注射剂的伊潘立酮制剂包括酸性PH调节剂和用于将PH调节至所需水平的碱。取代的β-环糊精优选羟丙基β-环糊精及磺基丁基醚β-环糊精 (sulfobutylether-β -cyclodextrin，SBE-β -CD)，伊潘立酮与取代的 β -环糊精形成包合物，该包合物能溶解于水形成注射剂。本专利技术也包括伊潘立酮与取代的环糊精的物理混合物，也可以将包合复合物和物理混合物压制成片剂或填充入胶囊。本专利技术的伊潘立酮制剂可以由伊潘立酮与取代的β-环糊精的干燥的物理混合物或其干燥的包合复合物溶解制成含水注射剂。或者冷冻干燥，加水后重新形成含水注射剂。本专利技术所述的取代的β-环糊精包括但不限于羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚环糊精。本专利技术所述的伊潘立酮含水注射剂包括用于注射剂的酸性ρΗ调节剂，酸性ρΗ调节剂包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等，和有机酸，如草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷磺酸等。本专利技术所述的伊潘立酮含水注射剂包括用于注射剂的碱性ρΗ调节剂包括但不限于 NaOH、KOH、Mg (OH) 2 或 Ca (OH) 2。本专利技术所述的伊潘立酮含水注射剂可以含有药学上可接受的其他辅料，例如渗透调节剂、抗氧剂等。制备本专利技术所述的伊潘立酮含水注射剂时，取代的β-环糊精与伊潘立酮的重量比为1 1 100 1，优选为5 1 50 1，进一步优选为10 1 30 1，取代的 β -环糊精需要使用不同的比例，以防止或减少伊潘立酮在注射部位的沉淀。在本专利技术含水注射剂的优选实施方案中，取代的β-环糊精优选羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精，其与伊潘立酮的重量比为1 1 100 1，优选为5 1 50 1，进一步优选为10 1 30 1。伊潘立酮在含水注射剂中的用量为0. 1 1. 2% (重量百分比)。在优选实施方案中，伊潘立酮在制剂中的浓度为1 12mg/ml。注射液的体积优选为1 3ml。优选的含水注射剂如下(1)伊潘立酮的用量为l_12mg/ml，取代的β -环糊精与伊潘立酮重量比为 1 1 100 1，ρΗ值为3 6，体积为1 3ml。进一步优选的注射剂如下伊潘立酮的用量为3 6mg/ml，取代的β -环糊精与伊潘立酮重量比为5 1 50 1，ρΗ值为3 6，体积为1 3ml。更进一步优选的注射剂如下(1)伊潘立酮的用量为3_6mg/ml，取代的β -环糊精与伊潘立酮重量比为 10 1 30 1，ρΗ值为3 6，体积为lml。本专利技术的组合物可以用以下方法制备，但不表示本法的组合物仅仅能用以下方法制备。将伊潘立酮和取代的β _环糊精加入到水溶液中，搅拌均勻，滴加酸性溶液(如磷酸溶液、盐酸溶液)，调节到PH= 1 2，搅拌至溶解本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王显著，黄华，刘星，
申请(专利权)人：重庆市力扬医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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