含有依地普仑草酸盐的结晶组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有依地普仑草酸盐的结晶组合物。本发明专利技术公开了具有宽泛粒径分布或包括至少０．０１％（ｗ／ｗ）的Ｚ－４－（４－二甲基氨基－１－（４－氟苯基）－丁－１－烯基）－３－羟基甲基－苄腈的依地普仑草酸盐的结晶粒子，所述粒子适于直接压片。另外，本发明专利技术公开了含有所述依地普仑草酸盐的结晶粒子的新的药物单位剂型，以及生产所述依地普仑草酸盐的结晶粒子的方法。最后，本发明专利技术提供了用于减少在西酞普兰或者依地普仑的溶液中的含羟基的杂质的量的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物依地普仑(escitalopram)(INN-命名)草酸盐的结 晶制剂，依地普仑是已知的抗抑郁药西酞普兰(citalopram)的S-对映异 构体，即，(S)-l-3-(二甲基氨基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-异苯并 呋喃腈草酸盐。
技术介绍
西酞普兰是公知的抗抑郁药，具有以下结构其是选择性中枢活性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗 抑郁活性。西酞普兰首次在DE 2，657，013(对应于US 4，136，193)中公开，该专 利公开描述了通过一种方法制备西酞普兰，并筒述了可用于制备西酞 普兰的其它方法。制备的西酞普兰分别作为草酸盐、氢溴酸盐和盐酸 盐以结晶形式被分离。另外，西酞普兰碱以油状物的形式获得(B. P. 175 C/0.03 mmHg)。该专利公开还简述了含有西酞普兰的盐的片剂的生 产。西酞普兰分别以氢溴酸盐和盐酸盐的形式上市。依地普仑，其药学活性以及结晶依地普仑草酸盐在美国专利 4,943,590中公开。简述了制备依地普仑的药学制剂的方法。西酞普兰作为片剂在若干国家上市，片剂通过压缩经过造粒的西 酞普兰氢溴酸盐、乳糖和其它赋形剂制备。普遍认可使用具有重现性的组合物制备片剂要求所有的干组分具 有良好的流动性。在有些情况下，当活性成分具有良好的流动性，则 片剂可通过直接压缩各组分制得。然而，在很多情况下，活性物质的 粒径较小，活性物质内聚或具有较差的流动性。此外，具有较小粒径的活性物质与具有较大粘径的赋形剂混合时，通常在压片过程中发生分离或反混合(de-mix)。小粒径和流动性差的问题通常通过增大活性物质的粒径得以解 决，通常通过将单独的活性成分、或将活性成分与填料和/或其它常规 片剂组分的组合进行造粒。一种造粒方法为"湿法，，造粒。使用该方法时，混合干燥的固体(活 性成分、填料、粘合剂等等)并用水或其它润湿剂(如醇)润湿，从润湿 的固体形成团块或颗粒。继续进行湿法造粒过程直到获得所需的均一 粒径，并对经过造粒的产品进行干燥。可以代替"湿法"造粒使用的方法是"熔融'，造粒，该方法还被 称作为"热塑"造粒法，其中使用低熔点固体作为造粒剂。最初，将 干燥的固体混合并加热直到粘合剂熔融。当粘合剂液化并遍布于整个 粒子表面时，粒子将彼此附着并形成颗粒。粘合剂在冷却时固化，形 成干粒子产品。湿法造粒和熔融造粒都是能源消耗量大的单元操作，要求复杂和 昂贵的设备以及专门技术。然而，如果活性成分具有适当的流动性，则可以免除造粒步骤， 可通过直接压缩制备片剂，这是相对便宜的生产方法。制备西酞普兰氢溴酸盐所用的方法产生具有约2-20pm极小粒径 的产品，正如许多具有较小粒径的其它粒子产品那样，该产品具有非 常差的流动性。因此，为了在压片过程中实现西酞普兰氢溴酸盐的适 当的定量给料，考虑必需生产具有较大粒径和改善的流动性的西酞普 兰氲溴酸盐颗粒。上市的西酞普兰片剂是由经过造粒的西酞普兰氩溴酸盐和各种赋 形剂制备的片剂。我们发现依地普仑与西酞普兰外消旋物具有明显不同的溶解性和 成盐性。例如，目前已知的唯一的药学结晶盐是草酸盐，而西酞普兰 外消旋物还形成结晶氢溴酸盐和盐酸盐。结晶依地普仑氬溴酸盐目前在W02004/056791 Al中公开。依地普仑草酸盐产品，该产品如美国专利4，943，590所述从丙酮结 晶制得，与上述的西酞普兰氢溴酸盐产品一样，该产品具有约2-20|Lim 的极小粒径，同样具有较差的流动性。WO03/000672公开了通过在酸性条件下关环反应从化合物 R-4-4-(二甲基氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟基丁基]-3-(羟基甲基)-苄腈制备 外消旋的以及对映纯的西酞普兰的方法。WO03/011278公开了具有至少40nm粒径的依地普仑草酸盐的结 晶粒子。还公开了制备所述结晶粒子的方法和包括所述结晶粒子的药 物组合物。本专利技术的专利技术人现在令人惊讶地意识到，如果根据WO03/000672形式沉淀，则获得的粒径显著小于那些从S-4--3-(羟基甲基)-爷腈经由在碱性条件下的不稳定酯的 关环反应和在相同沉淀条件下沉淀获得的依地普仑的粒径。本专利技术的专利技术人另外还意识到，依地普仑草酸盐结晶粒径的减少 与特定杂质Z-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羟基甲基-苄 腈的存在有关，与经由在碱性条件下的不稳定酯的关环反应相比，该 杂质是酸性关环反应所特有的。鉴于直接压片与涉及造粒步骤的方法相比更简单和更便宜的事 实，仍需要大的依地普仑或其药学可接受的加成盐的晶体。实验室研究和全面研究目前已得到了生产依地普仑草酸盐的大结 晶粒子(即，粒径可与填料粒径相比的粒子)的新颖和创造性的方法，通过在草酸盐结晶之前减少依地普仑溶液中Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟 苯基)_丁_1_烯基)_3_羟基-甲基_千腈的量的新颖和创造性的方法进行。所述粒子可用于直接压缩片的生产。也可用所述大颗粒对胶嚢以准确剂量进行装嚢。
技术实现思路
本专利技术的一方面提供具有宽泛粒径分布的依地普仑草酸盐的结晶 粒子，所述粒子适用于直接压片中。本专利技术的第二方面提供具有至少0.01 "/o(w/w)的Z-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羟基曱基-节腈的依地普仑草酸盐的大结 晶粒子，所述粒子适用于直接压片中。本专利技术的第三方面提供含有依地普仑草酸盐结晶粒子的新的药物 单位剂型，其中所述粒子具有宽泛的粒径分布并且所述单位剂型可为 优选通过直接压片制备的片剂，或为胶嚢。本专利技术的第四方面提供生产具有宽泛粒径分布的依地普仑草酸盐 的大结晶粒子的方法。本专利技术的第五方面提供生产依地普仑草酸盐的大结晶粒子的方 法，包括在依地普仑溶液中减少舍羟基的杂质的量并使得到的依地普 仑以草酸盐的形式结晶。本专利技术的第六方面提供用于减少西酞普兰或者依地普仑溶液中含 羟基的杂质的量的方法。专利技术详述本专利技术特别地包括以下单独或组合的方面。依地普仑草酸盐的结晶粒子在中值粒径和在95%分位点处的粒径 的比小于0.42，优选小于0.40。这种粒子适用于固体单位剂型中。依地普仑草酸盐的结晶粒子的中值粒径为至少20jLim， E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁 -1-烯基)-3-羟基甲基-千腈的含量为至少 0.01%(w/w)，晶体的中值粒径优选为至少4(Him，更优选在50-200pm 范围内。这种粒子适用于固体单位剂型中。依地普仑草酸盐的结晶粒子的中值粒径为至少20pm并从溶液中 结晶，其中在结晶前E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的含量相对于依地普仑为至少0.01%(w/w)，晶体的中值 粒径优选为至少40nm，更优选在50-20(Him范围内。这种粒子适用于 固体单位剂型中。固体单位剂型包括依地普仑草酸盐的结晶粒子，其中所述依地普 仑草酸盐的结晶粒子如上所述根据本专利技术制备。包括依地普仑草酸盐的结晶粒子的固体单位剂型从如上所述根据 本专利技术的依地普仑草酸盐的结晶粒子制备。如上所述的依地普仑草酸盐的结晶粒子的生产方法包括以下步骤a) 用羟基清除剂处理含依地普仑和一种或多种含羟基的杂质的溶液；b) 从所述含羟基的杂质和所逸本文档来自技高网...

【技术保护点】
依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径和在９５％分位点处粒径的比小于０．４２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KB詹森，RE亨布尔，K利耶格伦，TV克里斯滕森，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]