米那普仑(1S,2R)对映体在药品制备方面的用途制造技术

米那普仑（Ｚ（±）－２－（氨甲基）－Ｎ，Ｎ，－二乙基－１－苯基环丙烷甲酰氨）的对映体混合物和／或其至少一种代谢物及其药学上可接受的盐的用途，所述的混合物富含（１Ｓ，２Ｒ）对映体，用于制备药物，该药物通过双重抑制５－羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收而治疗或预防症状或紊乱，同时限制心血管紊乱的风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2r)对映体在药品制备方面的用途的制作方法
本专利技术涉及富含米那普仑(milnacipran)空间构型(1S，2R)对映体的对映体混合物和/或其至少一种代谢物及其药学上可接受的盐的用途，该用途是制备用来预防或治疗机能紊乱的药品，这种紊乱通过双重抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再吸收得到控制，同时限制心血管紊乱和/或器官和/或组织毒性的风险。更具体地，根据本专利技术的对映体混合物用来治疗抑郁症、慢性疲乏综合征和尿失禁。米那普仑(Z(±)-2-(氨甲基)-N，N，-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰氨)是由PIERRE FABRE MEDICAMENT Research Centre(Castres，France)合成，也称为TN-912、dalcipran、minalcipran、米达普仑(midalcipran)或midalipran是一种已知的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再吸收的双重抑制剂。在美国专利US4478836中公开了米那普仑及其制备方法。在Merck Index的第12版中可以找到与米那普仑有关的其它信息，登记号为No.6281。5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再吸收的双重抑制剂与一类公知的抗抑郁剂相应，该抗抑郁剂选择性地抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收。作为例子，文拉法辛和度洛西汀也是5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重抑制剂。研究已表明米那普仑对去甲肾上腺素再吸收的抑制与对5-羟色胺再吸收的抑制比率大约为2∶1(Moret et al.，1985 Neuropharmacology 24(12)1211-1219；Palmier et al.，1989，Eur JClin Pharmacol 37235-238)。美国专利4,478,836描述了米那普仑在治疗中枢神经系统紊乱，尤其是抑郁症方面的用途。专利申请WO01/26623描述了与苯丙氨酸和酪氨酸一起使用米那普仑在治疗适应症如疲劳、疼痛综合征、慢性疲乏综合征、纤维肌痛和过敏性肠综合征中的用途。专利申请WO01/62236描述了一种含有米那普仑的组合物，其和一种或几种抗毒蕈碱剂一起用于许多适应症，包括抑郁症。申请WO97/35574描述了一种药学组合物，其含有米那普仑和咪唑克生，作为相关产品同时、单独或在时间上交错用于治疗抑郁症及其各种形式，以及使用抗抑郁剂的紊乱。米那普仑也被指明可用来治疗尿失禁(FR2759290)。米那普仑分子含有两个不对称碳，产生了两种不同的空间构型(1S，2R)和(1R，2S)。因为上述空间构型不可叠加，从而使米那普仑分子显示光学异构性。因此，盐酸米那普仑以两种光学活性对映体的形式存在右旋对映体或Z-(1S，2R)-2-(氨甲基)-N，N，-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰氨盐酸盐和左旋对映体Z-(1R，2S)-2-(氨甲基)-N，N，-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰氨盐酸盐。米那普仑以其盐酸盐形式(也称作F2207)目前在市场上作为一种含血清素和产生去甲肾上腺素的抗抑郁药以外消旋混合物的形式销售(IXEL，PIERRE PABRE MEDICAMENT，France)。F2695和F2696分别代表盐酸米那普仑(F2207)的右旋(1S，2R)和左旋(1R，2S)对映体 可采用文献(Bonnaud et al.，1985，Journal ofChromatography，vol.318398-403；Shuto et al.，Tetrahedron letters，1996Vol.37641-644；Grard et al.，2000，Electrophoresis 2000 213028-3034；Doyle and Hu，2001，Advanced Synthesis and Catalysis，Vol.343299-302)中描述的方法分离这两种对映体。现在，专利技术人已在人身上进行了对米那普仑的外消旋物和两种对映体的药物代谢动力学研究，采用了对映体选择性分析方法。因此，他们已经证实了在体内不存在对映体的外消旋作用。此外，尽管已经解决了外消旋物，但未采用当前可用的现代方法如通过遥测术进行心血管测量或用于预测性的药理毒理学体外基因组分析，对两种对映体的药理学和毒理学特性进行分析。如同任何活性物质一样，抗抑郁药可诱导有害结果或某些毒副作用，这些基本上是源于药物的药理学性质和剂量、病人的个体差异(基因多态性、功能器官机能不全、性别、年龄)或药物的相互作用。因此，抗抑郁药是仅次于催眠药和镇定剂后的第三种最常见的容易引起中毒的产品(Nores et al.，1987 Therapie 42555-558)。过量服用抗抑郁剂的风险是严重的，因为其可致死。在服用抗抑郁剂引起急性中毒的原因中，应当提到小孩的意外摄食(较多情况由于某些抗抑郁剂用来治疗遗尿)、企图自杀、医师的意外用药过量、老年病人的伴随药物、与年龄相关的生理学和药物代谢动力学变化(心机能不全、肝和/或肾机能不全......)和先天性遗传的或药物诱导的代谢减慢(酶抑制)。因此，继小孩之后，在被治疗的病人中，老年人代表了第二大危险群体。与肾和/或肝的清除减少相关，老年人具有较高的血浆浓度，中毒的风险更加严重(Meadoer-Woodruff et al.，1988 J.clim.Psychopharmacol.828-32)。在服用米那普仑治疗期间观察到的不良副作用(大体上是良性的)通常出现在治疗的第一周或前两周并随后减少，与抑郁症的改善平行。在单药治疗或与其它拟精神药物一起使用时，最常报道的有害事件为头昏眼花、汗多、焦虑、热潮和排尿困难。报道较少的有害事件为恶心、呕吐、口干、便秘、震颤、心悸、兴奋和皮疹。而且，已经知道在具有心血管病病史的病人或那些同时接受心脏病治疗的人中，米那普仑可增加心血管有害事件的发生率(高血压、低血压、直立性低血压、心悸)。因此，在患有高血压或心脏病的病人中，推荐增加医务监督，因为以外消旋混合物形式存在的米那普仑有可能增加心率。在单药治疗中，在为数很少的、过量服用米那普仑单药治疗中(剂量从800mg到1g)，观察到的主要症状为呕吐、呼吸紊乱和心动过速(韦氏(Vidal)词典，第78版，2002)。另一种由米那普仑偶然诱导的有害事件为转氨酶水平升高，反映为某种肝中毒。在服用米那普仑治疗期间或之后，有可能发生一定数量的不良临床表现的危险群体是小孩、老年人、患有肝和/或肾机能不全的病人、接受可诱导器官和/或组织毒性尤其是肝和/或肾毒性治疗的病人、接受心脏病治疗或可诱导心血管副作用治疗的病人、具有心血管病病史和/或患有心血管紊乱的病人，尤其是那些患有心律失调、血压紊乱(低或高血压)的病人以及患有心脏病的病人。为了在更大程度上预防对接受米那普仑治疗的病人可形成危险(无论多小)的可能副作用的出现，本专利技术人现在已惊人地且出乎意料地发现，基本上对引起5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收的选择性抑制活动起作用的米那普仑的(1S，2R)对映体比外消旋混合物诱导出更少的心血管副作用和较少的器官和/或组织毒性，尤其是肝。特别是，本专利技术人发现，对狗进行米那普仑的(1S，2R)对映体给药后比进行外消旋混合物给药所导致的心率和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·德雷尼奥古，R·格鲁斯，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：