延长释放米那普仑的盖仑制剂制造技术

一种以多颗粒形式提供的缓释盖仑制剂，该制剂用于每日单剂量经口服给予６０至２４０ｍｇ的米那普仑，所述制剂中结合有多个微粒，每个微粒中含有一个活性微球，所述微球包含粒度在２００至２０００μｍ间的蔗糖和／或淀粉核并含有１５０至１０００μｇ米那普仑以及粘合剂，各微粒被基于至少一种不溶于水并可渗透过生理液的聚合物的膜包封，所述膜具有２０至１００μｍ的厚度，该盖仑制剂能够以下列方式在体外释放： ＊在２小时内释放１０－５５％的剂量； ＊在４小时内释放４０－７５％的剂量； ＊在８小时内释放７０－９０％的剂量； ＊在１２小时内释放８０－１００％的剂量。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特定抗抑郁药米那普仑(Milnacipran)的控释微粒型多颗粒制剂，该制剂可每日单剂量经口服途径给药。本专利技术的新颖性在于设计了上述微粒或微球的形式，而这是通过合理结合了-各微粒的米那普仑浓度-包衣膜的物理化学特性-以及所述膜的厚度从而令人惊奇地使水溶解度接近800g/l的分子在体内的释放被控制在数小时内，因此这种制剂能以单剂量给药。米那普仑及其顺式对映体是以约800g/l的水中溶解度的盐酸盐形式存在。通常，这些极其易溶的分子与磷酸二钙、羧甲基纤维素钙和聚乙烯吡咯烷酮一起被配制并储存在明胶胶囊内，但此时却无法取得上述效果，这归因于50mg这种形式的米那普仑在体外只需30分钟即全部释放，因此需在晨间和晚间分别给予一粒明胶胶囊。与此相反并令人惊奇的是，本专利技术涉及一种可每日单剂量给予60至240mg米那普仑的口服缓释盖伦制剂，这种制剂是许多微粒相结合的多颗粒形式，各微粒含有活性微球，所述微球包含粒度在200至2000μm间的蔗糖和/或淀粉核，并含有150至1000μg米那普仑以及粘合剂，各微粒被基于至少一种不溶于水但可渗透过生理液的聚合物的膜包封，所述膜具有20至100μm的厚度，该盖伦制剂以下列模式进行体外释放*在2小时内释放10-55％的剂量，*在4小时内释放40-75％的剂量，*在8小时内释放70-90％的剂量，*在12小时内释放80-100％的剂量，这种微粒形式含有60mg至240mg，优选120mg剂量的米那普仑的外消旋体或其治疗等效剂量的右旋顺式衍生物，该微粒在使血药浓度值平稳的同时可维持一昼夜的治疗活性。首先，作为新的抗抑郁药的米那普仑(FR专利2,508,035-EP200,638和FR2,640,972)，因其能够同时抑制对去甲肾上腺素和5-羟色胺的捕获但不对多巴胺造成影响而显示出新型药理学活性。米那普仑的化学结构表明，它带有两个赋予该分子顺式和反式异构现象的手性碳，业已证实其两种顺式对映体为活性形式，优选通过合成方法来制得。另外发现，这些顺式衍生物的右旋形式比左旋形式显示出更高的活性。因此，本专利技术所述制剂既可以采用外消旋的米那普仑分子，也可以采用其两种顺式对映体，这归因于它们扩散出制剂的过程具有相同的理化性质。米那普仑及其顺式对映体具有高于85％的绝对生物利用度和7至9小时的生物半衰期，从药代动力学立场看，上述性质完全适合每天一个剂量的缓释剂型的设想。通常，在缓释微粒生产工艺中需考虑两个不同的步骤，即-活性微球的生产阶段；-活性微球的膜包衣阶段；生产活性微球时可以采用数种技术*涡轮锅内配制其中包括，在粘合剂的帮助下，将活性组分撒到蔗糖或蔗糖与淀粉的芯核上，所述芯核也称为糖核(nonpareil)；*流化空气床内配制其中包括，在粘合剂的帮助下，活性组分的溶液或分散体被喷在糖核床上。这种喷撒可以从上向下喷涂，也可以从下向上(Würster法)或切线方向(转轮法)喷撒。在后一情况中，可以用加料斗将活性组分以固体形式与湿润液一起喷撒；*旋转制粒在活性剂-赋形剂混合物表面喷涂粘合溶液来制得球形颗粒。此工艺中旋转制粒机可单独采用或与流化空气床合用；*挤出-球化该方法可以制得球状颗粒。制备是从适当的活性剂-赋形剂混合物开始，在与粘合溶液混合后制得可塑性物块。进而该可塑性物块用不同的系统挤出，所用系统能够发送或/和挤出所述物块(桶型挤出机，齿轮、活塞、单螺旋或双螺旋挤出机，它们以轴向或径向进行挤出)。进而在适当的球化机中球化挤出物。一般，制备包衣微粒需要采用两种技术。-涡轮锅无包衣的活性微球被引入到开孔的或未开孔的包内，随后将包衣溶液或分散体喷涂在涡轮锅床的微球上，这种喷涂可借助于喷枪或喷嘴以及任何能够产生连续、均匀和重现的薄膜的合适系统；-流化空气床依据所选的喷涂方式，活性微球的薄膜包衣可通过“顶部喷涂”、“底部喷涂”或“切向喷涂”来完成。后两种技术能够制得较第一种技术更均匀、更连续和再现性更好的包衣。本领域技术人员在研制常规缓释剂型，特别是微粒型缓释制剂时，所要面临的主要问题是分子在水中的溶解度。在这里，米那普仑及其活性对映体却极其易溶于水(溶解度=800g/l)。应该注意，出于稳定性方面的原因，不能采用米那普仑的碱性形式。事实上本领域专业人员都知道，对于这种分子，那些研制缓释剂型的制剂师将面临下列矛盾性难题*避免这种分子中常出现的快速排放现象，某些情况下，该现象就是副作用，*保证全部给药剂量的精确控制释放，以避免产品损失，有些配制师在解决上述问题时通过*在同一制剂中合用了数种微粒成分(DE-3,941,703)，一种是在最先的数分钟内释放药物的无包衣成分，以及一种在随后若干小时内控制扩散的并具有大量聚合物的成分，*或在同一制剂中合用具有多层薄膜包衣的微粒(US-4,894,240-WO-9 3097 67)或不均一包衣聚合物的化学组合物(EP-508 653-EP-0 322 277)。通过水溶解度等于800g/l的米那普仑的缓释微粒设计，本专利技术提供了一种对开发者要求不太高的方案。事实上，作为本专利技术目标的所述制剂，每一配方只采用一种类型的微粒，通过其设计(各微粒中活性组分的含量、薄膜厚度和薄膜组成)成功地达到了与治疗目标相符的药物的体外释放。没有参考文献难以描述出溶解度大于500g/l的分子通过流化空气和/或涡轮锅技术来制成微粒形式的概念。为比较而言，可以参考的公开出版物有“马来那敏的控释球，I-乙基纤维素和癸二酸二丁酯用量的作用”，Ar.R.OritzLABRADOR,E.S.CHALY(#1146),Proseed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.,20,1993，该文献的作者将30％乙基纤维素与癸二酸二丁酯结合使用，从而获得缓释特性。在欧洲专利EP-350 246中，用有机基质作为释放调节剂。在国际专利申请WO-953 491中，以无机基质用作控释载体。在文献WO-9 201 446中，与丙烯酸型薄膜合用的疏水物质(石蜡、蜡、硬脂醇)被用来控制可溶性活性剂的释放，例如沙丁胺醇、马来那敏。显然本领域的技术人员可以看出，此类制剂在流化空气床中生产以及转移都很困难。欧洲专利EP-249 949中，制剂者将可溶性分子与非离子型聚合物以及无机填充剂制成预混物，随后将它们喷在糖核上，进而在其表面涂敷不溶性薄膜。在此实例中，实际上存在一个限制活性组分向包衣膜外扩散的中间层。本专利技术所建议的方案要简单得多且更易于工业化，尤其在下列实施例13、14和15中显示了这一点；其原因在于，所述微粒形式是由单一类型的球状物组成-它的无薄膜核芯的尺寸最好为710至850μm，-它的活性组分在每个微粒中的含量优选约510μg，-并且，它的基于乙基纤维素乙醇溶液的薄膜包衣优选在4％至12.5％的范围内，换言之，各微粒的薄膜包衣具有20μm至80μm的低厚度。本专利技术的其他特征和优越性可参见本申请下文的详细描述，尤其是多个特定的实施例。用于米那普仑的涡轮锅内配制的组分是*微球，它由蔗糖和/或淀粉组成，也称为糖核。这些糖核是通过在蔗糖结晶上连续沉积蔗糖和/或淀粉而制得。所用糖核优选由75％蔗糖和25％淀粉组成。糖核具有介于200微米至2毫米范围内的不同尺寸。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：B·派拉德，E·古泰，JL·埃文，J·伯加里特，
申请(专利权)人：皮埃尔法博赫药品公司，
类型：发明
国别省市：