一种依地普仑的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗抑郁药物依地普仑（Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）的制备方法，其中采用式（Ⅱ）为关键中间体，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。

Preparation method of escitalopram

The invention relates to an antidepressant escitalopram (Escitalopram) preparation method, which uses the type (II) as the key intermediate, mild reaction conditions, high yield, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗抑郁药物依地普仑的制备方法，包括使关键中间体闭 环、成醚的步骤。
技术介绍
选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)是90年代以来畅行全球的新型抗 抑郁剂，这类药物目前应用较多的有舍曲林，帕罗西汀，氟西汀，氟伏沙明， 西酞普兰(Citalopram，为依地普仑的消旋体)等，其抗抑郁作用被认为是通过 抑制中枢神经系统中的5-羟色胺能神经元对5-羟色胺的再摄取，由于再摄取 减少，神经细胞外5-羟色胺神经递质浓度升高从而增加5-羟色胺能通路的活 性。其对胆碱能受体，组织胺和a-肾上腺素能受体无抑制作用。西酞普兰于1989年在丹麦首次批准上市，1998年7月17日美国FDA 批准西酞普兰在美国上市。西酞普兰是最纯的SSRIs，其对5-HT再摄制抑制 的相对选择性在同类药物中最高；很少引起显著的药物相互作用，不良反应 很少；与舍曲林，帕罗西汀，氟西汀，氟伏沙明相比，西酞普兰具有明显的 强效、低毒优势，它也很快成了抗抑郁的理想首选药物。依地普仑(Escitalopram)是西酞普兰的右旋体，其左旋体无实质上的活性。 依地普仑由丹麦灵北药厂于2002年在美国上市。依地普仑将是其他抗抑郁药 乃至西酞普兰的更新换代产品。依地普仑作为抗抑郁药物，具有如下特点第一，在作为SSRIs抗抑郁时，有三大优势①治疗指数高；②不良 反应发生率低；③作用谱广，对三环类无效的患者及抑郁相关障碍强迫症 (OCD)均有效。第二，依地普仑与其他SSRIs相比，它具备以下优势①单纯的SSRI， 其对5-HT再摄制抑制的相对选择性在同类药物中最高，对胆碱能受体、组4胺受体、和(X-肾上腺素能受体无抑制作用； 临床有效率约70%，药效强； ③不良反应很少，发生率约5%;不影响心脏传导系统和血压。④平均消除 半衰期为33小时，每日一次用药即显效果，方便了病人用药。第三，依地普仑与其消旋体相比，活性成分的单一化显然将节约一半的 临床治疗成本，剂量减半将消除无活性左旋体带来的不良反应。第四，统计学显示存在许多罹患抑郁症的成年前患者，'应用依地普仑口 服液有助于提高他们的医嘱依从性。按照世界卫生组织估计全世界约有5亿人正患有各种各样的精神疾病， 按现代化的进程，抑郁症的重要性还将继续增加，估计在25年后，将占疾病 总负担的10%左右，从某种意义上说，抑郁症是跨世纪的挑战，将会成为21 世纪人类的主要杀手。而在抑郁症的治疗方面的药物选择性5-羟色胺回收抑 郁剂(SSRI)的疗效肯定，副反应少，受到医生与病人的欢迎。因此依地普 仑将会带来较好的经济效益和社会效益，其结构如下式所示式(I )通过査询关于依地普仑和西酞普兰的所有文献，审査了所有关于化合物 式(II)闭环、成醚得到化合物式(I )的文献方法，未见与本专利技术方法相 关和相似的报道。因此，本专利技术所涉及的用化合物式(II)闭环、成醚得到 化合物式(I )的特殊方法，具有很强的创新性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种收率高的依地普仑新的制备方法。 本专利专利技术是提供式(I )所示化合物的制备方法。详细的合成方程式如下5式(II ) 式(I )该方法的特征为向反应装置中加入一定量的某种或多种溶剂、底物(式 II)和催化剂。加热到一定温度，反应一定的时间，停止反应。冷却，抽滤， 滤液用溶液洗涤，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵减压 蒸馏，得到无色油状物即为目标产物(式I )。根据使用的催化剂类型的不同，可以把本专利技术涉及的方法分成方法一、 方法二，以便更好地叙述本专利技术方法的特征。方法一为树脂为催化剂制备化 合物式(I )的方法；方法二为二元或多元无机酸氢盐为催化剂制备化合物 式(I )的方法。方法一的特征为向反应装置中加入按权利要求4所述的溶剂、底物(式 II)和权利要求2所述的树脂催化剂。加热到权利要求6所述的温度范围和 权利要求8所述的时间范围内反应，反应毕。停止反应，冷却，抽滤，滤液 用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵减 压蒸馏，得到无色油状物即为目标产物(式I)。方法二的特征为向反应装置中加入按权利要求5所述的溶剂、底物(式 II)和权利要求3所述的氢盐催化剂。加热到权利要求7所述的温度范围和 权利要求8所述的时间范围反应，反应完毕。停止反应，冷却，抽滤，滤液用饱和食盐水洗漆，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵减 压蒸馏，得到无色油状物即为目标产物(式I)。 本专利技术方法操作简单，收率较高，适合工业化生产。本专利技术的详细公开 方法一的详细公开反应溶剂更优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙垸、四氯化碳。溶剂与底物的固液比范围，更优选5: 1。反应用催化剂更优选强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(001x7)和强酸性酚醛系阳离子交换树脂(021x8)。反应温度范围，更优选为20- 85°C。 反应时间范围，更优选为2-36小时。方法二的详细公开反应溶剂更优选氯苯、二氯苯，溶剂与底物的固液比范围，更优选5: 1。 反应用催化剂更优选硫酸氢钠、硫酸氢钾、'磷酸二氢钠。反应温度范围，更优选为90- 190°C。 反应时间范围，更优选为2-36小时。具体实施例方式以下的实施例在于详细说明本专利技术，而非限制本专利技术。 实施例l1L三口烧瓶，加入60g底物(式n)和300ml二氯甲垸，加入催化量的 强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(001x7)，回流反应26小时，停止反应。冷 却、抽滤，淋洗，得到滤液。滤液用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋出溶 剂，得到油状物，高真空度油泵(0.2 mm Hg)减压蒸馏，得到无色油状物 52g，收率92%。 实施例22L三口烧瓶，加入120g底物(式n)和600ml氯仿和1，2-二氯甲垸混 合溶剂(体积比为5: 3)，加入催化量的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂 (001x7)和催化量的强酸性酚醛系阳离子交换树脂(021x8)，回流应20小 时，停止反应。冷却、抽滤，淋洗，得到滤液。滤液用饱和食盐水洗涤，干 燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵(0.2mmHg)减压蒸馏， 得到无色油状物107.4 g，收率92 %。 实施例32L三口烧瓶，加入120.0g底物(式n)和600ml氯仿和四氯化碳混合 溶剂(体积比为1: 1)，加入催化量的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂 (001x7)， 50 - 60 。C反应16小时，停止反应。冷却、抽滤，淋洗，得到滤 液。滤液用饱和食盐水洗漆，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空7度油泵(0.2mmHg)减压蒸馏，得到无色油状物108.6 g，收率96%。 实施例420 L反应釜，加入1200.0 g底物(式II)和6000 ml氯仿和1,2-二氯乙 垸(体积比为1: 5)，催化量的强酸性酚醛系阳离子交换树脂(021^8)， 30-50 'C反应3小时，停止反应。冷却、抽滤，淋洗，得到滤液。滤液用饱和食盐 水洗纟i，干燥，抽滤，旋出溶剂，得到油状物，高真空度油泵(0.2mmHg) 减压蒸馏，得到无色油状物1090.1 g，收率96%。 实施例51L三口烧瓶，加入80g底物(式II)和400ml二氯苯，加入催化量的硫 酸氢钠，175- 185 'C反应6小时，反应中分水器分水，停止反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依地普仑的制备方法，其特征为在一定的溶剂中，一定的温度下，使用特殊的催化剂，使其关键中间体式（Ⅱ）闭环、成醚，　＊＊＊　式（Ⅱ）。

【技术特征摘要】
1.一种依地普仑的制备方法，其特征为在一定的溶剂中，一定的温度下，使用特殊的催化剂，使其关键中间体式(II)闭环、成醚，式(II)。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征所述催化剂为酸性树脂，可选自强酸性阳离子交换树脂——强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、强酸性丙烯酸系 阳离子交换树脂、强酸性酚醛系阳离子交换树脂、强酸性环氧系阳离子交 换树脂、强酸性乙烯吡啶系阳离子交换树脂、强酸性脲醛系阳离子交换树 月旨、强酸性氯乙烯系阳离子交换树脂和弱酸性离子交换树脂——弱酸性苯 乙烯系阳离子交换树脂、弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂、弱酸性酚醛系 阳离子交换树脂、弱酸性环氧系阳离子交换树脂、弱酸性乙烯吡啶系阳离 子交换树脂、弱酸性脲醛系阳离子交换树脂、弱酸性氯乙烯系阳离子交换树脂，更优选强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(001x7)和强酸性酚醛系 阳离子交换树脂(021x8)。3. 根据权利要求1所述的方法，可选择的催化剂为二元及多元无机酸氢盐中 的一种或多种混合物，具体包括硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸氢盐、连 二硫酸氢盐、磷酸氢盐、亚磷酸氢盐，盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：谌伦华，史兰香，
申请(专利权)人：北京德众万全药物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]