稳定的缓释口服给药组合物制造技术

公开了一种膜包衣缓释固体口服给药组合物，在芯中含有鼻减充血剂假麻黄碱或其盐（如硫酸假麻黄碱），能有效地提供假麻黄碱的几何最大血浆浓度为，在约７．６０－约８．４０小时是约３４５纳克／毫升－约３６５纳克／毫升，并且该芯有２或３层膜包衣，第二层膜包衣含有非镇静抗组胺药去氯雷他定，其含量能有效地提供去氯雷他定几何最大血浆浓度为，在约４．０－约４．５小时是约２．１０纳克／毫升－约２．４５纳克／毫升，该组合物用于治疗显示皮肤或呼吸道变应性和／或炎症性病症相关的征兆和症状的病人。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及膜包衣缓释的固体口服给药组合物，在可控释放芯中含有鼻减充血剂，例如假麻黄碱和在外膜包衣中含有非镇静抗组胺药去氯雷他定(desloratadine)。本专利技术的固体口服给药组合物用于治疗表现出与变应性和/或炎症性病症(例如普通感冒)相关征兆和症状的病人，以及与皮肤或上下呼吸道变应性和/或炎症性病症(例如变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎和鼻充血、上呼吸道疾病、变应性鼻炎和鼻充血)相关的征兆和症状的病人。
技术介绍
去氯雷他定，又称为去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，作为一种用于抗变应性反应剂的非镇静抗组胺药，在美国专利US 4 659 716中做了描述。美国专利US 6 100 274公开了含有去氯雷他定的组合物。美国专利US 5 595 997公开了使用去氯雷他定治疗季节性变应性鼻炎症状的方法和组合物。去氯雷他定，经口服吸收后，在3位被羟基化而生成代谢产物3-羟基去氯雷他定。美国专利US 4 990 535和5 100 675公开了一种一天给药两次缓释包衣片，其中该片剂包衣含有去乙酯基氯雷他定和亲水聚合物以及聚乙二醇，而该片剂的芯含有扑热息痛、假麻黄碱或其盐、可膨胀亲水性聚合物和可药用赋形剂。美国专利US 5 314 697公开了一种缓释的片剂，含有硫酸假麻黄碱基质芯，和含氯雷他定的包衣。现有技术没有公开过本专利技术的每天给药一次膜包衣固体口服给药组合物。需要成功的开发一种一天一次的去氯雷他定-假麻黄碱制剂，但要求假麻黄碱成分的释放速率特性超过12小时的长期间，优选至少16小时同时保持有效的每天一次的去氯雷他定的释放。获得一种缓释去氯雷他定-假麻黄碱产品，当服药是基于一天一次时，其能安全有效地治疗、处理和/或缓解与普通感冒，以及皮肤或上和下呼吸道的变应性和/或炎症性病况如季节性、变应性鼻炎和鼻充血相关的征兆和症状，对于增进病人的依从性，是很需要的。我们已经发现一种一天一次的去氯雷他定-假麻黄碱产品，它产生的假麻黄喊成分的释放速率特性超过12小时的长期间并优选至少16小时，同时保持有效的每天一次的去氯雷他定的释放。
技术实现思路
因此，本专利技术提供膜包衣缓释固体口服给药组合物，它含有(a)含有有效量的假麻黄碱或其可药用的盐的芯，和(b)均匀覆盖芯并且含有有效量的去氯雷他定的膜包衣，其中假麻黄碱或其可药用盐的量在服用所述组合物单剂量后能有效地生成假麻黄碱的几何最大血浆浓度为，在约7.60-约8.40小时是约345纳克/毫升-约365纳克/毫升，并且其去氯雷他定的量能有效地产生去氯雷他定的几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升。本专利技术的膜包衣缓释固体口服给药组合物的优选实施方案也产生3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度，在给予单剂量所述组合物后，在约5.30-约6.25小时是约0.75纳克/毫升-约1.15纳克/毫升。本专利技术的膜包衣缓释固体口服给药组合物的更优选实施方案在给予单剂量所述组合物后也产生去氯雷他定的几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10钠克/毫升-约2.45纳克/毫升，3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度，在约5.50-约6.25小时是约0.75纳克克/毫升-约1.15纳克克/毫升。因此，在一个优选的实施方案中，本专利技术提供在芯中含有有效治疗剂量的硫酸假麻黄碱和在膜包衣中含有有效剂量的去氯雷他定的一种药物组合物，所述膜包衣保持上面列出的去氯雷他定、3-羟基去氯雷他定和假麻黄碱所要求的药动学参数，并且初期以及当这种组合物在约25℃和约60％相对湿度贮存至少约24个月时，含有小于约2％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定，优选小于约1.4％-约1.6％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定。我们还发现，通过在含有去氯雷他定的膜包衣与含有鼻减充血剂(如假麻黄碱盐，优选硫酸假麻黄碱)的芯之间放置一层第一包衣，提供从第二膜包衣释放去氯雷他定和从芯(优选基质芯)缓释(超过12小时的期间)鼻减充血剂硫酸假麻黄碱。而同时保持上述去氯雷他定、3-羟基去氯雷他定和假麻黄碱的所需药动学参数，并产生少于2％的去氯雷他定向N-甲酰基去氯雷他定的降解。由此，在优选的实施方案中，本专利技术提供膜包衣缓释固体口服给药组合物，含有(a)基质芯，含有1.缓释量的可药用鼻减充血剂；2.聚合物基质；3.水不溶解性的碱式钙、镁或铝盐；4.粘合剂5.润滑剂；和可任选的6.助流剂(b)第一膜包衣，均匀地包覆着基质芯，含有1.水溶胀性成膜中性或阳离子共聚酯；2.润滑剂；3.膜改性剂；和4.可任选的抗泡沫剂；(c)第二膜包衣，均匀地包覆着第一包衣，含有1.快速释放量的去氯雷他定；2.水溶胀性成膜中性或阳离子共聚酯；3.润滑剂；4.水溶性膜改性剂；和可任选的5.抗泡沫剂；本专利技术的膜包衣缓释固体口服给药组合物的这个优选实施方案，用美国药典桨状法(USP Paddle Method)在100rpm测量，在37℃的0.1N HCl溶液中，在约45分钟内释放至少约80％的去氯雷他定，在约6小时释放约64％的硫酸假麻黄碱。在约12小时内释放约88％的硫酸假麻黄碱。其中膜包衣缓释口服给药组合物含有小于约2％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，本专利技术提供了一种膜包覆缓释固体口服给药组合物，含有(a)基质芯，含有成分毫克/芯硫酸假麻黄碱约240羟丙基甲基纤维素2208约160-480100 000cps乙基纤维素 约40-120磷酸氢钙二水合物约56-162聚维酮 约20-60二氧化硅约6-12硬脂酸镁约2-6基质芯近似重量约518-1082毫克和(b)均匀包覆基质芯上的第一膜包衣，含有(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(2)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；(3)选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和(4)可任选的均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物；和(c)均匀包覆第一包衣上的第二膜包衣，含有(1)一定量的去氯雷他定，在服用单剂量所述组合物后能有效地生成去氯雷他定的几何最大血浆浓度在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升；(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(3)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；(4)选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和可任选的(5)均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物。上述优选的膜包衣缓释固体口服给药组合物还可以含有均匀包覆第二膜包衣上的第三膜包衣，其中第三膜包衣含有 (1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(2)选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁的润滑剂；(3)有效量的至少一种选自下列的水溶性膜改性剂低粘度羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，以及选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇或其混合物；(4)可药用染料；和(5)可任选的均匀液体甲基硅氧烷聚合物和硅胶的可药用混合物。在一个更优选的实施方案中，本专利技术提供了一种膜包覆缓释固体口服给药组合物，含有(a)基质芯，含有成分毫克/芯硫酸假麻黄碱 约240羟丙基甲基纤维素2208100 000cps约160-480乙基纤维素约40-12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种膜包衣缓释固体口服给药组合物，含有（ａ）芯，该芯含有有效量的假麻黄碱或其可药用的盐，和（ｂ）膜包衣，均匀地覆盖芯并且含有有效量的去氯雷他定（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ），其中，假麻黄碱或其可药用盐的量在服用单剂量所述组合物能够有效地产生假麻黄碱的几何最大血浆浓度为，在约７．６０－约８．４０小时是约３４５纳克／毫升－约３６５纳克／毫升，而去氯雷他定的量能有效地产生去氯雷他定几何最大血浆浓度为，在约４．０－约４．５小时是约２．１０纳克／毫升－约２．４５纳克／毫升。

【技术特征摘要】
US 1999-12-20 60/1728361.一种膜包衣缓释固体口服给药组合物，含有(a)芯，该芯含有有效量的假麻黄碱或其可药用的盐，和(b)膜包衣，均匀地覆盖芯并且含有有效量的去氯雷他定(desloratadine)，其中，假麻黄碱或其可药用盐的量在服用单剂量所述组合物能够有效地产生假麻黄碱的几何最大血浆浓度为，在约7.60-约8.40小时是约345纳克/毫升-约365纳克/毫升，而去氯雷他定的量能有效地产生去氯雷他定几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升。2.权利要求1的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中假麻黄碱的量在服用单剂量所述组合物后能有效地产生3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度为在约5.50-约6.25小时是约0.75纳克/毫升-约1.15纳克/毫升。3.权利要求1的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中芯是基质芯，并且其中有均匀包覆基质芯的第一膜包衣，和均匀包覆含有有效剂量去氯雷他定的第一包衣的第二膜包衣。4.权利要求3的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中(a)芯，含有1.缓释量的可药用鼻减充血剂；2.聚合物基质；3.水不溶解性的碱式钙、镁或铝盐；4.粘合剂5.润滑剂；和可任选的6.助流剂和(b)均匀地包覆着基质芯的第一膜包衣，含有1.水溶胀成膜中性或阳离子共聚酯；2.润滑剂；3.膜改性剂；和可任选的4.抗泡沫剂；和(c)均匀地包覆着第一包衣的第二膜包衣，含有1.有效量的去氯雷他定，在服用单剂量所述组合物后能有效地产生去氯雷他定的几何最大血浆浓度为，在约4.0-约4.5小时是约2.10纳克/毫升-约2.45纳克/毫升；2.水溶胀成膜中性或阳离子共聚酯；3.润滑剂；4.水溶性膜改性剂；和5.可任选的抗泡沫剂。5.权利要求4的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中去氯雷他定的量在服用单剂量所述组合物后能有效地产生3-羟基去氯雷他定几何最大血浆浓度为在约5.50-约6.25小时是约0.75纳克/毫升-约1.15纳克/毫升。6.权利要求1的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中膜包衣缓释固体给药组合物含有小于约2％的N-甲酰基去氯雷他衣。7.权利要求3或4的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中还含有均匀包覆于第二包衣上的第三膜包衣，所述第三包衣含有1.可药用染料；2.水溶张性成膜中性或阳离子共聚酯；3.润滑剂；4.至少一种水溶性膜改性剂；和5.可任选的抗泡沫剂。8.权利要求7的膜包衣缓释固体口服给药组合物，其中水溶性膜改性剂是低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠或选自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物。9.权利要求4的膜包衣缓释固体口服给药组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH顾，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]