缓释组合物以及药用组合物的制备方法技术

制备颗粒的方法，它包括将药物和疏水性和／或亲水性易熔载体的混合物在高速混合器中进行机械处理以形成附聚物，将这些附聚物粉碎，得到控释颗粒，该方法还可任选地包括任选添加低百分比的所述载体或稀释剂、继续进行机械处理的步骤。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】总的来讲，本专利技术涉及人用或兽用药物制剂的制备方法，优选涉及缓释颗粒例如直径在0.1-3.0mm范围内的颗粒的制备方法。所述颗粒可以包含镇痛剂例如吗啡，或其它活性成分。本专利技术还涉及由上述颗粒加工制成的剂型，例如片剂、栓剂或阴道栓剂。公开号为WO 93/18753的专利申请PCT/SE93/00225描述了制备缓释小丸的方法，它包括将包含磨碎的药物和粘合剂的混合物制成小丸，该方法的特征在于(a)所述粘合剂呈颗粒状，包含一种或多种熔点在40℃以上的水不溶性或水可溶性蜡状的粘合物质，以及(b)所述制丸步骤按下述方法进行将所述混合物在所谓高剪切混合器中在输入能量足以使所述粘合剂熔化的条件下进行机械处理并成丸。专利申请PCT/SE92/06679描述了类似的方法。这类方法有时称作“熔融制丸”法。我们发现按照这些方法，用带有标准不锈钢内衬的工业生产设备进行生产，结果得到的在优选粒度范围的小丸的产量仅约为理论值的30—60％。使用较宽的粒度范围来提高产量会导致体外释放速率不稳定，不能再现。因此，有必要开发出制备具有较高产率的令人满意的控释颗粒的工业方法。因此，本专利技术的目的之一是提供产率得到增进的优选制备具有可再现的控释特性的产品的方法。这样，本专利技术一方面包括制备颗粒、优选制备缓释颗粒的方法，它包括(a)将混合物在高速混合器中在一定速度和可使该混合物中的载体或稀释剂熔化或软化的能量输入下进行机械处理，形成附聚物；所述混合物包含药物颗粒和熔点为35—150℃的疏水性和/或亲水性易熔载体或稀释剂颗粒，以及可任选的控释组分，该组分包括水溶性易熔物质或颗粒状可溶性或不溶性有机或无机物质；(b)将较大的附聚物粉碎，得到控释颗粒；并可任选地进行(c)可任选地再加入低百分比的所述载体或稀释剂，继续机械处理；以及(d)可任选地重复步骤(c)并可重复(b)一次或多次，例如至多5次。该方法能够以高产率(80％以上)得到在期望的粒度范围内并具有期望的体外释放速率和均匀的释放速率的颗粒。可将得到的颗粒过筛以除去过大或过小的颗粒，然后例如按下述制成期望的剂量单位制成含所需剂量活性物质的硬胶囊或压片、装入小袋或模制成栓剂、阴道栓或制成其它适宜的剂型。所述药物可以是水溶性的或水不溶性的。水溶性药物的用量通常为例如至多约为所述制得的颗粒的90％(W/W)；水不溶性药物的用量可以较大，例如至多为所述制得的颗粒的99％(W/W)。可用在本专利技术方法中的水溶性药物的例子有吗啡、二氢吗啡酮、硫氮酮、二乙酰吗啡和反胺苯环醇，及其药学上可接受的盐。可用在本专利技术方法中的水不溶性药物的例子有萘普生、布洛芬、消炎痛和硝苯吡啶。可用在本专利技术方法中的活性成分包括下述物质镇痛剂二氢可待因，二氢吗啡酮，吗啡，二乙酰吗啡，芬太尼，Alflentanil，噻哌苯胺，镇痛新，叔丁啡，镇痛醚，右旋丙氧吩，氟吡氨酯，反胺苯环醇，羟氢可待酮，安乃近，异丙安替比林，安替比林，烟胺比林，扑热息痛，保泰松，羟基保泰松，单苯保泰松，乙酰水杨酸，二氟苯水杨酸，氟联苯丙酸，布洛芬，双氯高灭酸，酮苯丙酸，消炎痛，萘普生，甲氮酚，美沙酮，哌替啶，氢可酮，Meloxicam，联苯丁酮酸，甲灭酸，吡氧噻嗪，Tenoxicam，炎爽痛，可待因；抗变态反应药抗感明，二甲吡茚，丁苯哌丁醇，苄苯哌咪唑，三乙氧喹，Loratadine，苯吡甲醇胺，甲奎吩嗪，右旋氯苯吡胺，吡咯吡胺，苯咪唑嗪；降压药氯压定，Moxonidine，甲基多巴，喹噁哌嗪，哌唑嗪，哌胺甲尿啶，Terazosin，长压定，双肼酞嗪，去甲氧利血平，Acebutalol，烯丙心安，氨酰心安，甲氧乙心安，氯甲苯心安，环戊丁心安，萘心安，Esmolol，Bisoprolol，Ciliprolol，甲磺胺心定，三甲苯心安，萘羟心安，烯丙氧心安，硝苯吡啶，Nicadipine，异搏停，硫氮酮，Felodipine，硝苯吡酯，氟苯桂嗪，Quinapril，Lisinopril，巯甲丙脯酸，Ramipril，Fosinopril，Cilazapril，Enalapril；抗生素Democlocycline，强力霉素，赖甲四环素，二甲胺四环素，土霉素，四环素，磺胺甲氧吡嗪，Ofloxacin，Ciproflaxacin，Aerosoxacin，羟氨苄青霉素，氨苄青霉素，氨苄青霉素碳酯，氧哌嗪青霉素，匹氨青霉素，邻氯青霉素，青霉素V，氟氯青霉素，红霉素，灭滴灵，氯林可霉素，甲氧苄氨嘧啶，新霉素，头孢氯，头孢羟氨苄，CefiximeCefpodoxime，Cefuroxine，头孢氨苄，头孢环己烯；支气管扩张药/平喘药吡丁醇，异丙喘宁，叔丁喘宁，酚丙喘宁，双氯醇胺，舒喘宁，异丙喹喘宁，茶碱，胆茶碱，茶碱—乙二胺，酮保泰松；抗心率失常药奎尼平，普鲁卡因酰胺，慢心利，氨酰甲苯胺，苯丙酰苯心安，Ipratropium；中枢性作用物质(CENTRALLY ACTING SUBSTANCES)金刚烷胺，左旋多巴，双环哌丙醇，Benzotropine，溴麦角环肽，开马君，Moclobemide，Tranylcypromide，氯丙咪嗪，麦普替林，多虑平，羟乙哌，阿米替林，去甲丙咪嗪，丙咪嗪，Fluroxamin，Fluoxetin，氟苯哌苯醚，氯哌三唑酮，乙氧苯氧甲吗啉，氟奋乃静，奋乃静，异丙嗪，甲硫哒嗪，三氟丙嗪，氮丙嗪，氨砜噻吨，氯丙硫蒽，氟哌啶醇，酰胺哌啶酮，哌咪清，止呕灵，苯丙氨乙茶碱，Methylphenildat，三氟拉嗪，去甲羟基安定，氯羟去甲安定，Bromoazepam，三唑安定，安定，氯异安定(Clobazam)，丁螺旋酮，吡烷酮醋胺；细胞生长抑制剂和转移抑制剂苯丙氨酸氮芥，环磷酰胺，氯乙环磷酰胺，苯丁酸氮芥，罗氮芥，白消安，松龙苯芥，氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，羟基脲，Altretamine，甲基苄肼；偏头痛治疗剂麦角乙脲，二甲麦角新碱，二氢麦角胺，麦角胺，苯噻啶；胃肠道治疗剂甲氰咪胍，法莫替丁(Famotidine)，糠硝烯二胺，Roxatidine，Pirenzipine，Omeprazole，Misoprostol，丙谷胺，Cisapride，溴氨茴胺，胃复安；口服降血糖药Tobutamide，优降糖，吡磺环己脲，喹磺环己脲，甲磺冰片脲，甲磺氮脲，阿卡糖；以及上述物质的药用活性盐或酯和两种或两种以上上述物质或其盐或酯的混合物。药物的水解最常见，因此或许是药物分解的最重要的途径。对Connors KA，Amidon GL，Stella VJ，Chemical stability ofpharmaceuticals.Ahandbook for pharmacists，第二版，NewYorkJohn Wiley & Sons，1986.(标准教科书)中收集的稳定性数据分析的结果表明，70％以上所研究的药物经历水解降解反应，其中，61.4％可归入羧酸衍生物反应(酯、酰胺、硫羟酸酯、内酰胺、酰亚胺)，20％为羰基衍生物反应(亚胺、肟)，14.3％亲核取代反应和4.3％磷酸衍生物反应。头孢菌素类、青霉素类和巴比妥类是特别易受影响的药物类。本专利技术方法可有利地用于制备含如上所述的在水存在下不稳定的活性物质如二乙酰吗啡的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备颗粒、优选缓释颗粒的方法，它包括： （ａ）将混合物在高速混合器中在一定速度和可使该混合物中的载体或稀释剂熔化或软化的能量输入下进行机械处理，形成附聚物；所述混合物包含药物颗粒和熔点为３５－１５０℃的疏水性和／或亲水性易熔载体或稀释剂颗粒，以及可任选的控释组分，该组分包括水溶性易熔物质或颗粒状可溶性或不溶性有机或无机物质； （ｂ）将所述附聚物粉碎，得到控释颗粒；并可任选地进行 （ｃ）可任选地再加入低百分比的所述载体或稀释剂，继续机械处理；以及可任选地 （ｄ）重复步骤（ｃ）并可重复（ｂ）一次或多次。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RB米勒，ST莱斯利，STA马尔考斯卡，DA普雷特，TJ诺特，J希菲尔德，D查里斯，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]