本发明专利技术涉及一种稳定的固体药用组合物，所述固体药用组合物基本上由有效量的式（Ⅱ）盐和维持ｐＨ优选高于８的碱性反应组分或具有二价金属阳离子的盐以及至少一种药用赋形剂组成；所述式（Ⅱ）盐在室温贮存至少３年期间基本上稳定。本发明专利技术还涉及一种稳定式（Ⅱ）盐的方法。本发明专利技术还涉及式（Ⅱ）的结晶盐和制备所述盐的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含3-喹啉甲酰胺衍生物盐的稳定的组合物、制备这样盐的方法和制备室温下长期贮存期间具有增强稳定性的固体药用制剂的方法。
技术介绍
在美国专利4547511、6077851、6133285和6121287中描述了3-喹啉甲酰胺衍生物。在本说明书中使用的术语“3-喹啉甲酰胺衍生物”表示式(I)化合物未解离的酸形式，下文称作中性形式，即如在式(I)中给出的形式。 意想不到地发现在以上美国专利中公开的以中性形式存在的一些3-喹啉甲酰胺衍生物在以固体状态存在，特别是当以药用制剂形式存在时易于化学降解。自所述美国专利已知式(I)3-喹啉甲酰胺衍生物的一些盐。然而，以上提及的专利说明书都没有公开以足够稳定的药用形式提供易于降解的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物的可行方法，或者甚至提示采用以药用制剂形式存在的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐形式的任何具体的优点。专利技术概述本专利技术提供包含具有一价或多价阳离子的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐的稳定固体药物制剂和制备所述制剂的方法。所述方法包括形成含3-喹啉甲酰胺衍生物盐和均匀分散的碱性反应组分的胶囊或片剂，所述碱性反应组分能够中和自赋形剂解离的任何质子，因而保持3-喹啉甲酰胺以式(II)的盐形式存在。或者，所述方法包括形成含在水中微溶的3-喹啉甲酰胺衍生物的盐和能够降低式(II)的盐解离成离子的具有二价金属阳离子的盐的胶囊或片剂。本专利技术的碱性反应组分一般为碳酸钠，具有二价金属阳离子的盐一般为乙酸钙。本专利技术的固体制剂包含药用赋形剂，例如固体粉状载体、粘合剂、崩解剂和润滑剂。本专利技术另外提供制备具有多价金属阳离子反离子的式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物结晶盐的方法。本专利技术解决了在固体药用制剂中易于化学降解的那些3-喹啉甲酰胺衍生物带来的问题。专利技术描述在以上美国专利中公开的以中性形式存在的一些3-喹啉甲酰胺衍生物在固体状态，特别是当以药用制剂形式存在时易于化学降解。本专利技术的主要目的是克服这一稳定性问题。本专利技术提供的解决所述稳定性问题的方法基于惊人的和意想不到的发现，即式(I)化合物的盐形式与所述化合物的中性形式相比较具有增强的化学稳定性。 方案1.烯酮形成详细研究了式(I)化合物的降解。本专利技术人已经证实式(I)化合物的苯胺部分意想不到地消除，形成高活性的烯酮。该烯酮迅速与例如ROH化合物反应。在没有采取任何特殊保护措施下贮存时，一些式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物以不能接受的速度降解。在加速条件下贮存时，即40℃和相对湿度75％，一些3-喹啉甲酰胺衍生物的降解在6个月期间内可超过2％(表1)。尽管式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物在正常贮存条件下分解速度较低，合乎需要的是得到呈现改善的稳定性的3-喹啉甲酰胺衍生物的物理形式。现在惊人地和意想不到地已发现式(I)的3-喹啉甲酰胺衍生物当转变成结构式(II)的具有一价或多价金属阳离子的盐形式时，与式(I)的3-喹啉甲酰胺的相应中性形式相比较具有增强的稳定性， 其中n为1、2或3的整数；An+为选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Al3+和Fe3+的一价或多价金属阳离子；R为直链或支链的C1-C4-烷基或链烯基或环状C3-C4-烷基；R5为直链或支链的饱和或不饱和的C1-C4-烷基或链烯基、环状C3-C4-烷基、直链或支链的C1-C4-烷硫基、环状C3-C4-烷硫基、直链或支链的C1-C4-烷基亚硫酰基、环状C3-C4-烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和R6为氢；或R5和R6一起连接为亚甲二氧基；R’为氢、直链或支链的饱和或不饱和的C1-C4-烷基或链烯基或环状C3-C4-烷基、直链或支链的C1-C4-烷氧基、环状C3-C4-烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和R”为氢、氟或氯，条件是仅当R’为氟或氯时，R”为氟或氯。优选的式(II)的3-喹啉甲酰胺盐为其中An+为Li+、Na+和Ca2+的那些。另外优选的式(II)的3-喹啉甲酰胺盐为那些在水中微溶的盐，包括Ca2+、Zn2+和Fe3+盐。通过使式(I)的3-喹啉甲酰胺与一价或多价金属盐反应可制备式(II)的3-喹啉甲酰胺盐。以下给出这样盐和反应条件的实例。通常，式(II)盐的水溶性对具有一价阳离子的盐例如钠或钾盐比对具有多价阳离子的盐例如钙、锌、铜(II)或铁(III)盐高。作为一个实例，钠盐易溶于水但它们在弱极性溶剂例如氯仿中具有有限的溶解度。相反，铁(III)盐几乎不溶于水但在氯仿中具有高的溶解度，在甲醇中具有低的溶解度。当对多价盐例如式(II)的钙盐沉淀只采用含水溶剂时，由于在水中非常低的溶解度可形成无定形沉淀。然而，通过增加温度和加入与水混溶的有机溶剂例如乙醇，其中盐具有有些较高但仍有限的溶解度，可沉淀结晶化合物。优选地含10-95％乙醇的水和乙醇的混合物用于确保结晶化合物。在这样的混合物中，沉淀的颗粒大小依反应温度而定，较高的温度引起较大结晶。反应温度可自0℃至高达回流温度变化。或者，结晶盐可自无定形盐制备，通过使所述无定形盐与结晶化合物在其中具有在实施例4和7中证实的有限溶解度的溶剂混合。式(II)化合物的贮存稳定性大为改善。这从N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(下文称作化合物A)与N-乙基-N-苯基-5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺的钠盐(下文称作化合物A钠)的比较中是很明显的。在40℃和相对湿度75％下，24个月内在固体状态下少于0.01％的化合物A钠转变成降解产物，6个月内0.31％的化合物A降解。易于降解的3-喹啉甲酰胺衍生物的另一个实例为N-乙基-N-苯基-5-乙基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺(下文称作化合物B)，参见表1。表1.3-喹啉甲酰胺衍生物的稳定性。贮存条件+40℃/75％RH。 1降解定量为6个月贮存后相关物质的百分比增加。2“贮存期”意指化合物可在给出的条件下贮存而降解不超过0.5％的时间。324个月贮存后得到同一结果。通常，当式(II)化合物用各种赋形剂配制时加重任何不稳定性趋势。这可以自表2中显示的比较化合物A与化合物A钠的相容性研究的结果证实。很明显在所述化合物的任何二元混合物中盐形式优选作为药物物质。表2.比较化合物A与化合物A钠的相容性研究。样品为赋形剂和受试物质的二元混合物(1∶1)。贮存条件+40℃/75％RH。 1降解定量为贮存6个月后相关物质的百分比增加。然而，当配制成常规固体药用制剂时，所述钠盐仍以不能接受的速率降解，伴随当在+40℃和75％相对湿度下贮存时6个月内降解产物含量超过5％(表3)。这样的水平被认为是成问题的。在这些条件下，可接受的降解限度判定为贮存6个月后少于0.5％降解。这一限度被认为表示室温下3年的贮存期。另一方面，含碱性反应组分的常规固体药用制剂也显示不可接受的降解速率。关键步骤是获得式(II)盐、碱性反应组分和所有药用赋形剂在分子水平上的均匀分散。表3.化合物A钠不同制剂的稳定性数据。 1降解定量为贮存6个月后相关物质的百分比增加。2“贮存期”意指所述制剂可在给出的条件下贮存而降解不超过0.5％的时间。3组成化合物A钠1m本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种稳定的固体药用组合物，所述固体药用组合物基本上由有效量的式（Ⅱ）盐、维持ｐＨ优选高于８的碱性反应组分或具有二价金属阳离子的盐和至少一种药用赋形剂组成； ＊＊＊ 其中 ｎ为１、２或３的整数； Ａ↑［ｎ＋］为选自Ｌｉ↑［＋］、Ｎａ↑［＋］、Ｋ↑［＋］、Ｍｇ↑［２＋］、Ｃａ↑［２＋］、Ｍｎ↑［２＋］、Ｃｕ↑［２＋］、Ｚｎ↑［２＋］、Ａｌ↑［３＋］和Ｆｅ↑［３＋］的一价或多价金属阳离子； Ｒ为直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或链烯基或者环状Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－烷基； Ｒ５为直链或支链饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或链烯基、环状Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－烷基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基、环状Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－烷硫基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基亚硫酰基、环状Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－烷基亚硫酰基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；和 Ｒ６为氢；或 Ｒ５和Ｒ６一起连接为亚甲二氧基； Ｒ’为氢、直链或支链饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或链烯基、环状Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－烷基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、环状Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－烷氧基、氟、氯、溴或三氟甲基；和 Ｒ”为氢、氟或氯，条件是仅当Ｒ’为氟或氯时，Ｒ”为氟或氯； 其中所述式（Ⅱ）盐在室温贮存期间基本上稳定至少３年。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：K扬松，T弗里斯泰德特，H温曼，A比约尔克，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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